P53基因的研究进展

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1、P53基因的研究进展摘要：P53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，对细胞周期的调控具有重要作用与人类50%的肿瘤有关。近年來，对p53基因的结构已有明确的认识，对p53基因的功能研究也取得重耍进展。但p53与多种基因之间存在相互调节的作用，目前对其研究已由单一基因发展到多基因协同作用和相互调节机制的研究阶段。本文从p53基因的作用机理及相关的研究进展出发，着重介绍P53基于网络、p53与p21的相互作用、p53与mdm2的相互作用以及P53基因家族，简单介绍了p53与最近发现的几种基因产物的关系，并对P53基因与肿瘤治疗做了一定的预期。本文是在大量阅读相关材料后，进

2、行的总结与思考，希望能为从事相关研究的专家们提供一定的参考。关键词：P53基因；作用机理；基因互作；肿瘤P53基因因编码一•种分子质量为53kDa的蛋白质而得名，是一种重要的肿瘤抑制基因。基因定位表明，人类P53基因定位于17pl3.1,含11个外显子，转录由Pl、P2二个启动子控制•其转录翻译编码的野生型P53蛋白包含多个功能域。P53基因还有：序列特异的DNA结合结构域、核定位信号NLS、四聚体寡聚化结构域和C■末端非专一DNA调节结构域。其主要作用表现为：阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、维持基因组稳定、抑制肿瘤血管生成［1］。这在宏观上表现为控制肿瘤形成。但这

3、种作用具有双重性：首先，p53作为抗癌基因而防止癌变；此外，它还可帮助细胞基因修复缺陷，该功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，同样起到修复作用，造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。P53基因止常情况下对细胞分裂起着减慢或监视作用，而有P53缺陷的细胞则失去这种作用，在不利条件下继续分裂。英作用机理主要是发生基因突变，P53基因突变后，由于其空间构象发生改变，P53蛋白失活，细胞分裂失去节制导致癌变。相关研究表明，P53失活机理是，野生型P53以四聚体形式与特异位点结合，激活下游主长抑制基因的表达从而使P53失活。lp53基因的研究进程p53基因是迄今发现与

4、人类肿瘤相关性最高的基因，自1979年被首次报道以來，关于该基因的研究至今仍络绎不绝。人们对p53基因的认识经历了从癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个转变，最初，人们认为p53基因是一种癌基因，但随后的研究表明，p53更重要的是作为抑癌基因发挥作用。现已证实，p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，可消除正常p53的功能。近年来，p53基因的结构已被清晰的认识，对P53基因的功能研究取得重要进展，例如P53基于网络。P53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用,它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂，其中P53参与调控的基因已

5、超过160种，p53基因网络的概念便应运而生。该观点认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能，而应该将它们组合起来看待。对激活P53基因网络的上游分子事件,细胞内P53蛋口表达水平的调节及p53基因功能的研究己有新进展［2］。2p53与其他基因互作P53可与其他基因相互调节，目前对其研究已转向多基因协同作用和相互调节机制的研究阶段。较为突出的有以下几点：2.1p53与p21在细胞周期中，P53的调节功能主要体现在G1和G2/M期校正点的监测。在p21编码区上游有2个p53结合区，p53和p21的相互调节对于使损伤的细胞阻滞于G1期有重要意义。新的研究结果认为细胞在

6、DNA损伤后，p53和p21的调节作用对于细胞阻滞于G2期也是必需的［3］。以p21作为标志物对慢性粒细胞白血病中p53基因的研究还发现慢粒中可能存在p53抑制因子或结合蛋白，致使P53功能丧失⑷。此外，P53与P21的相互作用对DNA修复也起到一定作用。2.2p53与mdm2双微粒体2(murinedoubleinute2,MDM2)是也是一种癌基因，在功能上与P53基因密切相关。戴文鑫等从蛋白水平研究了肺癌的发生发展，表明MDM2、p53在肺腺癌中的表达及其意义⑸。p53与mdm2相互作用，还可能促进急性白血病的发生。关于其在发病机制中的作用，［6］己有学者

7、着手研究，并取得一定进展。在肝癌方面，邱双健，叶胜龙等的研究结果充分证［7］明了肝细胞癌中rndm2基因表达与p53基因失活有关。当p53基因失活时，mdm2基因表达异常，从而引起肝细胞癌。但同时，还有资料显示,MDM2蛋白可与P53蛋白结合抑制和灭活P53蛋白。郭洪涛，刘彤华等就通过对人胰腺癌细胞系表达野牛型p53基因后对凋亡的诱导作用及MDM2过度表达在野生型p53基因诱导的细胞凋亡中的作用研究，证实了MDM2癌基因对p53基因诱发凋⑻亡具有抑制作用。2.3P53基因家族李虹，张玲，姚开泰在研究鼻咽癌发病机理时，推测P53可能是以基因家族的形式发挥作⑼用。新

8、近发现，p53基因家族有