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1、p53基因在膀胱癌中的研究进展论文曹宇，古力米热，张正彪【摘要】p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。p53基因与人类50%的肿瘤有关，作为抑癌基因，p53基因的突变与癌症的产生密切相关。突变后的p53蛋白在泌尿系统肿瘤中的阳性表达率很高，具有很高的预后价值；另外，p53和其他基因及其产物的联系也具有重要的意义。本文综述了p53基因抑癌和突变致癌的基本机制，讨论了p53在膀胱癌研究中的现状和在基因治疗中的应用前景。【关键词】p53；膀胱癌；突变；基因治疗［Abstract］Sofarasancancer,hastheclosestrelations
2、hiporsuppressorgene,themutationsofp53playavitalroleinthegenerationoftumor.Themutationalp53proteinhasbeenfoundahighpositiveexpressionrateinthetumorofurinarysystem,andhasbeenshoechanismhasbeensummarizedassuppressionofcanceraddressedbyp53proteinandthegenerationofcancerrelatedutationso
3、fp53gene,andtheresearchprogressonp53geneinbladdercancerasutation;genetherapy随着分子生物学及其相关学科的发展,在膀胱肿瘤基因的研究上,人们也取得了许多重要的成果。在所有肿瘤抑制基因中.freelRNA，编码393个氨基酸蛋白，分子量为53kD，野生型p53蛋白分为N-末端的转录活化区、信号区、顺序专一的DNA结构区、四聚体化区、C-末端的非专一DNA结合区［1］。人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，随着研究的深入,发现p53分为两型:即野生型和突变
4、型。野生型p53基因为隐性抑癌基因,.freelin,因此在正常细胞中几乎检测不到野生型p53蛋白的表达,突变性p53蛋白半衰期为1.4～7h不等，可以用免疫组化的方法间接检测得到［2］。平常用免疫组化方法检测到的都是突变型p53,突变型p53的堆积是野生型p53失活的结果。野生型p53的抗肿瘤作用主要是阻滞G1/G0期使细胞不能进入S期［3,4］，从而抑制细胞的增殖。近年来研究表明,细胞周期调节失控是肿瘤发生的重要机制,野生型p53表达的激活有3种途径:第一条途径由DNA损伤所触发,其激活依赖两种蛋白激酶ATM（ataxiatelangiectasiamu
5、tated）和Chk2,ATM由DNA双链断裂所激活,而Chk2又由ATM激活。第二种途径由生长信号异常所触发,如原癌基因Ras或Myc。第三条途径由化疗药物、紫外线、蛋白激酶抑制剂所诱导。其中第一条途径最为敏感。细胞DNA受到损伤后,野生型p53蛋白被激活,以一种序列特异性方式结合到靶基因的启动子上,通过其N末端起特异性转录因子的作用,在转录水平激活一系列基因,包括P21DM2、PA、p21、p185、Bcl-2等。对这些基因及产物相互作用的研究将更具有临床的意义。在对MDM2基因和p53相互作用的研究中［10,11］发现p53阳性比率和MDM2基因比率在
6、肿瘤的分级和分期上呈反比：在表浅性膀胱癌中，p53的阳性表达低于浸润性膀胱癌，而MDM2基因的情况正好相反。十多年来，研究者们了解到，MDM2基因的表达产物可以和p53蛋白结合，使其失去生理功能［12］。有报道［13］总结了正常p53和MDM2在表达上的反馈抑制环假说：（1）在正常的细胞中，DNA损伤刺激的p53的过表达会促进MDM2的表达，反向维持p53的浓度和正常的细胞凋亡机制。（2）当MDM2的表达被扩大化后，p53被抑制，细胞凋亡作用消失。（3）当MDM2的表达被靶向抑制后，放射刺激和DNA损伤刺激分别引起较大和较小的细胞凋亡效益。与MDM2不同，对
7、膀胱癌组织的免疫组化分析中，p53和p21的表达呈正相关。p53作用于p21的调控机理上文已经总结，值得一提的是，p21的表达可以在p53失活后持续阻止细胞周期进入S期。在高分级的膀胱癌组织中发现了较高的p21和p53的表达率，间接说明了突变型p53可能仍然具有诱导p21表达的功能但是p21的下级功能可能被阻断。在高分级的癌组织中，高表达的p21蛋白的抑癌作用可能被两种机制抑制：一种是p21作用的下游分子发生了突变或是被其他促进癌症发生的分子所抑制，另一种是p21分子本身会被一些大分子结合，失去了调节活性。p53作为癌症研究的明星分子，很多基因因为能调节其转
8、录而身价倍增，例如新发现的YB1基因［14］。作为p
