抑癌基因p53与肺癌诊治的研究进展

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1、抑癌基因P53与肺癌诊治的研究进展熊益孙圣华(中南大学湘雅三医院湖南长沙410013)【摘要】肺癌是严重危害人类健康的主要疾病之一。肺癌中约占50%存在P53突变，是肺癌发牛、增殖、恶化进展的分子学原因。木文着重综述P53的分子学特性及抑癌、致癌机理，并对其在肺癌的诊断、治疗的相关研究进行综述，希望对深化该领域的研究有所帮助。【关键词】抑癌基因肺癌诊治【中图分类号1R73-3【文献标识码］A【文章编号12095-1752(2012)16-0032-02肺癌，是世界最常见的恶性肿瘤之一，并是癌症病人最主要死因。尽管在临床上对于癌症的治疗手段日新月异飞速

2、发展，但是对肺癌的治疗还是不尽如人意，肺癌患者预后非常差，整体存活率只有15%。肺癌的发展涉及到多种基因的变异，引起支气管上皮细胞的恶性转化，进而导致淋巴结及远端的转移。在这些变异的基因中，抑癌基因P53是最常见的基因，突变型的P53基因在肺上皮细胞癌变过程中起到重要作用，在肺癌诊治中有重大意义。一、抑癌基因P53概述P53作为“分子警察”，它的突变、失活、缺失在包扌舌肺癌内的众多恶性肿瘤的发生、增殖、恶化进展中具有重要作用，是近年来研究的热点基因，在肺癌的诊断和治疗中有着重大意义。P53最先发现于1979年，Linzer等利用DNA病毒SV40转染

3、的哺乳动物细胞中发现一种与SV40抗原结合的分子量为53KD蛋白，即命名为P53。此后乂有几项研究发现P53在细胞转化中的作用。直到1989年，Finalay等证实野牛型的P53在细胞的生长、增殖中有负性调节作用，而突变型P53则可促进细胞转化⑴。P53基因全长20kb,由11个外显子和10个内含子组成，在人类染色体17pl3或17ql4,编码的蛋白质由393个氨基酸构成，分子量53kD。P53基因存在于人体正常细胞，在体内控制着与肿瘤生成和生长相关的多种不同基因的表达,并受Mdm2和pl9-Arf等的调节控制［2］。野生型与突变型P53具有高度的同

4、源性和保守性，在5编码区内90%以上序列有同源性，其中保守区是P53的生物活性的关键部位。突变的p53基因不但丧失了正常p53基因的功能，而且自身获得了癌基因的功能，使得衰老细胞、异常细胞不能按正常程序死亡而不断地增殖，导致肿瘤的发生。二、P53在肺癌诊断中的作用近年来关于P53对肿瘤的早期诊断有着大量研究，以聚合酶链反应方法检测P53的水平可以对肿瘤做出有效的诊断。苏胜发等［3］证实野生型P53基因阴性的情况下，非小细胞肺癌组织iASPP高表达。陈宇平等研究［4］证实肺癌组织中突变型P53表达与肺癌组织中浸润树突状细胞的成熟状态密切相关，在肺癌的免

5、疫逃逸和疾病进展过程中起着重要作用。柯立等［5］研究证实P53蛋白在有淋巴结转移、TMN分期高的肺癌组织中表达显著增加，在不同分化程度的肺非小细胞癌中表达有差异，分化程度越低的肿瘤P53蛋白表达越高。郑颂国等研究发现⑹P53蛋白在肺鳞癌表达率明显高于腺癌，伴有淋巴结转移的明显高于无淋巴结转移的。上述研究表明，P53在肺癌患者病人肿瘤组织中存在过度表达,这可能是由于P53基因突变在细胞核聚集造成的,P53蛋白阳性的患者肿瘤多已侵及周围粘膜，分期较晚。正常人体细胞的P53基因的蛋白产物水平极低，难以检测；在生长较为旺盛的细胞中其含量增加约4倍以上；肿瘤细

6、胞中其含量科增加100倍，且容易在肿瘤细胞中堆积。在体液中检测P53水平也有益于对肺癌的早期诊断。张东明等［7］研究发现肺癌患者血清P53抗体水平显著高于肺疾病及健康者，血清P53抗体诊断肺癌的敏感性和特异性分别为29.27%及100%o张向群⑻等的对57名肺癌的患者检测P53抗体，结果表明阳性率为43.19%,血清p53抗体水平与肺癌的一般临床特征，如性别、吸烟指数无关，而与肺癌的病理类型、分期、分化和淋巴结转移有关，因此血清P53抗体的检测对肺癌的早期发现和早期诊断具有重要的意义。三、P53在肺癌治疗中的价值目前主要根据P53在肺癌发病中的重要性

7、，较多地对肺癌基因治疗的研究。即阻止异常P53基因的表达，或以正常的野生型基因去取代突变型的基因。常用的方法是异常基因的反义DNA及RNA治疗，替代缺陷抑癌基因等。将外源野生型P53基因导入P53基因失活的肺癌细胞，能抑制其恶性增殖，逆转其恶性表型，不仅可对丧失了P53功能的肿瘤细胞进行遗传修饰，而且可利用野生型P53蛋白在正常细胞中的表达保护正常细胞，从而提高抗肿瘤效果［9］。Sak等在研究中证实利用反义脱氧寡核卄酸阻断p53基因突变途径后，放疗诱导的细胞凋亡增加，停留在G2期的NSCLC细胞减少。杨立群等［10］研究发现Ad-P53能可以抑制含突

8、变型P53基因及含野生型P53基因的人肺腺癌细胞株的生长，促进其凋亡，作用效应不受内源性P53状况的影响。临