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1、苗地那韦的药理及临床应用【关键词】即地那书【摘要】本文通过文献检索，综述了硫酸即地那书的药理学、毒理学、药代动力学及其临床应用。硫酸苗地那韦是一•种特异性蛋白臨抑制剂，对H1V-1和H1V-2蛋白酶均有强大的竞争性抑制作用，对MT・4细胞无毒性，用于治疗艾滋病，安全有效。关键词硫酸苗地那韦蛋白酶抑制剂硫酸葩地那韦（IndinavirSulfate）是一种特异性蛋口酶抑制剂，用于治疗艾滋病。商品名为佳息患（Crixiran）,由美国默克公司研制成功,1995年试用于临床,并于1996年3月13H在美国上市，目前国内止处于研发或新药中报阶段。1理化性状及药理作用木品为硫酸盐H色或类H色结
2、晶性粉末，易吸湿，极易溶于水和乙醇。结构式见图1：图1硫酸苛地那韦的结构式（略）硫酸即地那韦能抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）的HIV-1和HIV-2蛋白酶，其对HIV-1的选择性人约是对HIV-2的10倍。硫酸即地那韦是蛋白酚的竞争性抑制剂，它能与蛋白酶的活性部位直接结合，阻碍病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋门的裂解过程，山此产生的不成熟的病毒颗粒不具有感染性，无法启动新一轮感染。硫酸即地那韦对其它真核生物蛋门酶（包括人肾素,组织蛋白酶D,弹性蛋白酶和Xa因子）无明显的抑制作用。2药代动力学空腹状态时，硫酸苛地那韦被快速吸收，其达峰时间（Tmax）为0.8±0.3ho口服本品80mgq
3、8h,AUCss为30,691±11,407nM?h,达峰浓度（Cmax）为12,617±4037nM,谷浓度为25l±l78nM。单次给药800mg的相对牛物利用度约为65%«硫酸葩地那韦的血浆蛋白结合率约为60%o木品的消除半衰期（t1/2）为1.8±0.4h。硫酸苗地那韦主要在肝脏被代谢，代谢产物主要有7种:其中一种与葡萄糖醛酸结介，其余为氧化代谢产物。体外研究表明CYP3A4是硫酸苗地那韦氧化代谢过程中起主要作用的同工酶。药物经肾脏原型排泄不到20%,由于半衰期短，很快从体内清除。硫酸前地那韦与高热量、高脂、高蛋白饮食同时服用时，将导致药物吸收速度减慢，吸收量减少，单剂量口服
4、本品400mg,AUC降低约80%,Cmax降低约85%;与淸淡饮食同服时，将导致AUC和Cmax降低约2%〜8%,与清淡饮食同服6〜硫酸茹地那韦的血药浓度相当于相应空腹状态的数值。轻度或屮度的肝损伤能够导致硫酸即地那韦代谢减慢，从而使AUC升高60%,半衰期延长至2.8±0.4h。性别和种族不影响本品的药代动力学参数。3药物相互作用本品不能与特非那定、西沙比利、阿司咪II坐、三醴仑、咪I地安定、匹莫齐特、利福布丁或麦角衍生物同时服用。木品能抑制CYP3A4酶，而引起上述药物血浆浓度增高，町能会导致严重的甚至危及生命的不良反应。木品也不宜与辛伐他汀或洛伐他汀合川。木品与其它通过CY3
5、A4途径代谢的HMG—CoA还原腮抑制剂合用时，会增加肌病（包括横纹肌溶解）的危险性。本品不宜与圣约翰草或含有圣约翰草的药品合用，本品与StJohn's草合用时，会降低硫酸苗地那韦浓度而失去其抗病毒作用，可能导致HIV对本品或其他蛋口酶抑制剂产生耐药。4临床评价木品适用于治疗成人及儿童HIV-1感染。木品能减缓艾滋病的发展进程及致死亡的危险性,增加总体存活率，使血淸病毒核糖核酸处于持久性低水平，并使CD4细胞计数呈持久性升高。一项多中心48周的开放随机试验屮[1],1251名有过核昔治疗经历的HIV患者被分为两组:一组川即地那韦治疗，另一组川利托那韦。以存活和出现新的AIDS症状的时
6、间以及死亡率來评价初步疗效，以不能坚持治疗和出现至少三级不良反应的时间来评价其毒性，疗效评价还包括CD4+细胞和RNA的反映。参加实验的两组共1251名患者的平均CD4+细胞数约20/mm3,HIV-RNA平均复制数为4.91ogl0/ml。山于不良反应发生，利托那韦纽.和硫酸前地那韦组分别有402人和205人未能完成预计的治疗。平均跟踪治疗了307天（利托那韦组304天，苛地那韦纽309天）后，124名患者死亡（利托那韦组61人,苗地那韦组63人,330例新的AIDS症状出现（利托那韦组170人，苗地那韦组160丿QoCD4+细胞数在两组坚持治疗的患者中均有所升高，24周人约增加了
7、100,48周人约增加了150o两组患者的体重也都有所增加。RNA检查发现两组均降低了约1.51ogl0/ml或更多。利托那韦组和苗地那韦组分别有400与338人出现了至少一种三级新的不良反应。结论是:苗地那韦在对RNA、CD4+和体重的作用上略好于利托那韦。为了评价讳地那韦与利托那韦联合用药的疗效，在一项40名对抗病毒疗法不敏感的患者参加的试验中[2]，患者血浆HIV-1的RNA＞5000/ml,服丿IJ即地那韦与利托那韦400/100mgbido在治疗
