第六章_精神神经疾病治疗药-2011

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1、第六章精神神经疾病治疗药PsychotherapeuticDrug学习重点掌握精神障碍治疗药和抗精神病药的分类掌握吩噻嗪类药物的基本结构、结构改造、构效关系、一般合成方法掌握丁酰苯类药物的基本结构、构效关系掌握代表药物氯丙嗪、氟哌啶醇2抗精神病药(抗精神分裂症药)：降低中枢神经系统多巴胺的活性或降低多巴胺受体的敏感性。抗抑郁药：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者的情绪，无锥体外副作用，久用可产生习惯性。苯二氮䓬类氨基甲酸酯类其他类别：丁螺环酮抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过度高涨锂盐（碳酸锂

2、Li2CO3）经典抗精神病药非经典抗精神病药抗焦虑药：缓解不安、消除精神紧张等状态。精神神经疾病治疗药的分类3吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪噻吨类（硫杂蒽类）：泰尔登丁酰苯类及其类似物：氟哌啶醇苯酰胺类：舒必利、奈莫必利二苯并二氮䓬类和苯并氧氮䓬类：氯氮平、氯噻平抗精神病药分类非经典抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平4抗精神病药Antipsychoticdrugs精神病（精神分裂症）的病因是由于脑内多巴胺(dopamine,DA)神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或者是由于多巴胺受体超敏所致。典型性抗精神病药物：都有不同程度的锥体外系副反应和

3、迟发性运动障碍，即一种类似Parkinson的病状。非典型性抗精神病药物：能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。与运动功能有关5何谓帕金森病？帕金森病（Parkinson’sdisease)又称震颤麻痹（Paralysisagitans)，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍疾病，慢性、进行性神经系统变性疾病，多发于老年人。症状：受累肢体自主运动时肌肉震颤不止（行动迟缓和震颤、肌僵直）表现：肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别或记忆障碍从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”

4、。这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士的生日。6（一）吩噻嗪类（Phenothiazines）氯丙嗪异丙嗪（抗组胺）构效关系C增至３安定作用增强引入Cl，抗过敏作用消失抗精神病作用增强进入了精神病化学治疗的新领域7１、吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系相隔３个Ｃ为基本结构特征，且侧链倾斜于含氯原子的苯核方向重要结构特征中间Ｃ上无取代时效果最好，否则效果减弱且左旋体效果稍强。无取代基时无抗精神病作用，为吸电子基时作用增强为含硫取代基时用于止吐（锥体外系副作用较小）3,4位有苯环取代基时活性下降侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直

5、链的二甲胺基也可为环状的哌嗪基或哌啶基修饰成前药可延长左右时间。82、吩噻嗪类药物与受体的作用方式StructureoftheHumanDopamineD3ReceptorinComplexwithaD2/D3SelectiveAntagonist,Science,2010,330(6007),1091-1095依替必利3PBL9吩噻嗪类药物与受体的作用方式吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体。1964年提出药物与受体间的三点相互适应学说：吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有A、B、C三个部分。其中B区的立体专属性最高，C区次之而A区立体专属性最小。1

6、0B区无取代基常具较好作用；引入取代基则产生光学异构体（左旋右旋），且使抗组胺和抗瘙痒作用增大。碳链要有一定的自由旋转度，若引入基团限制或使自由旋转消失，活性降低。氯丙嗪指数<0.1氯丙嗪指数=0.2吩噻嗪类药物与受体的作用方式11C区所有化合物都沿N—S轴折叠，使二个苯环平面互为直角，且取代在2位，致使X取代基对受体结合仅有很小的空间影响，而其电性效应却明显影响环系统的电子密度，通常吸电性基团对活性有利。因而X为-Cl、-COCH3、-CF3等活性增强；而为-OCH3或-OH则活性下降。吩噻嗪类药物与受体的作用方式12A区碱基取代基的横向

7、宽度对结构有高度专属性，这可能与药物分子结构与受体上的窄缝相适应有关。吩噻嗪类药物与受体的作用方式13氯丙嗪苯环2位的氯原子，引起分子的不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯核是该类药物抗精神病作用的重要结构特征。吩噻嗪类药物与受体的作用方式143、吩噻嗪类药物的体内代谢活性代谢物154、吩噻嗪类药物的合成16吩噻嗪类药物的合成在氯苯中溶解度大175、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪母核易氧化，在空气中放置渐变为棕红色，日光及重金属离子催化氧化作用。部分病人口服或注射氯丙嗪在日光强烈照射下发生光毒化反应，可能机理是：加抗氧化剂：对氢醌、连二亚硫酸钠、亚

8、硫酸氢钠或Vc等18代表药物:盐酸氯丙嗪（ChlopromazineHydrochloride）化学名称：2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐；