精神神经疾病治疗药

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1、第六章精神神经疾病治疗药PsychotherapeuticDrug精神神经疾病治疗药市场前景抗精神失常药抗精神病药（Antipsychoticdrugs）抗抑郁药（Antidepressantdrugs）抗焦虑药（Antianxietydrugs）抗躁狂虑(Antimanicdrugs)第—节抗精神病药Antipsychoticdrugs作用机制目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进

2、，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。作用机制按化学结构分类吩噻嗪类氯丙嗪，奋乃静噻吨类（硫杂蒽类）氯普噻吨二苯氮卓类氯氮平丁酰苯类氟哌啶醇其它类舒必利三环类作用分类：经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻经典的抗精神病药一、吩噻嗪类1)代表药物：盐酸氯丙嗪结构及命名发现理化性质体内代谢作用2)同类药物3)构效关系盐酸氯丙嗪（冬眠灵）ChlorpromazineHydrochloride1、结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐（一）典型药物结

3、构特点母环为吩噻嗪环三环结构两个苯环并合一个含硫和氮原子的环（吩噻嗪环）（一）典型药物2、发现在研究抗组织胺药异丙嗪过程中发现；具有很强的抗精神失常作用开辟了精神病的化学治疗的新领域有精神科阿司匹林之称异丙嗪（一）典型药物3、理化性质氧化反应有苯并噻嗪母环，易被氧化,在空气或日光中放置渐变红色（一）典型药物3、理化性质用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2）（一）典型药物3、理化性质光化毒反应部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应（一）典型药物4、体内代谢

4、硫原子氧化苯核羟化去N-甲基侧链的氧化（一）典型药物5、临床用途治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等（一）典型药物6.合成路线（一）典型药物6、合成路线（一）典型药物（二）同类药物（结构改造）以氯丙嗪为先导物，在三个部位进行结构改造三环取代基的改变10-位N原子取代基的改变三环氮杂原子的生物电子等排替代吩噻嗪类药物的结构与作用强度药名R1R2作用强度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1COCH3奋乃静-Cl10乙酰丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2<120氟奋乃静-CF3取代基改变2位乙酰丙嗪10位奋乃静氟奋

5、乃静（二）同类药物（结构改造）奋乃静（Perphenazine）N10位侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。与Chlorpromazine作用相似强6-10倍（二）同类药物（结构改造）氟奋乃静的长效药物氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者可保持药效两周可保持药效四周前药（二）同类药物（结构改造）①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应②立体专属性：B区>C区>A区与多巴胺受体结合作用模型：（三）构效关系

6、B区1）由成直链的三个碳组成是必须的。任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消2）B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体（三）构效关系氯丙嗪指数≤0.1氯丙嗪指数=0.2刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降碳链的自由旋转是抗精神病所必须的（三）构效关系C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基为吸电子基有利2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯取代的苯核（三）构效关系吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与

7、其吸电子性能成正比，顺序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐,镇静作用增强（三）构效关系2位氯原子的作用引起分子的不对称抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯原子则无抗精神病作用多巴胺（三）构效关系（a）氯丙嗪的构象（b）多巴胺的构象（c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠（三）构效关系优势构象：顺式A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应，若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌

8、啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强（三）构效关系吩噻嗪类的构效关系小结氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登)二、硫杂蒽类（噻吨类）将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原