精神神经疾病治疗药-2010

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1、第六章精神神经疾病治疗药(PsychotherapeuticDrug)概述：精神疾病是以心理（精神）活动异常为主要表现的一大类疾病。由于各种原因导致的中枢神经系统功能和结构的改变以及与其它系统相互关系的不平衡，都可表现出精神活动的异常。在临床上，精神疾病主要分为精神分裂症、抑郁症、焦虑症、狂躁等。精神病治疗药按临床用途可分为四类：抗精神病药：主要作用是降低中枢神经系统多巴胺的活性，用于精神分裂症，使病人恢复正常理智。抗抑郁药：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者的情绪。抗躁狂药：主要

2、治疗病态的情感活动过度高涨。抗焦虑药：缓解不安、消除精神紧张等状态。第一节抗精神病药(Antipsychotics）精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或者是由于多巴胺受体超敏所致。典型性抗精神病药物：具有阻断多巴胺受体作用，但必然损伤运动功能，都有不同程度的锥体外系副反应，即一种类似Parkinson的病状。非典型性抗精神病药物：能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。按化学结构分主要有：吩噻嗪类、噻吨类、二苯并氮杂卓类、丁酰苯类、二苯丁基哌啶类、苯甲酰胺类

3、等。吩噻嗪类噻吨类★分类丁酰苯类二苯丁基哌啶类苯甲酰胺类一、吩噻嗪类（Phenothiazines）1、吩噻嗪类药物的发展及构效关系研究在研究吩噻嗪类衍生物抗组胺药物异丙嗪的过程中，发现该药物除具有抗组胺作用外，还具有镇静作用，并能延长巴比妥的睡眠时间。为使吩噻嗪的中枢神经抑制作用与抗组胺作用分开，对其进行结构改造，得到丙嗪。进一步在环上2位引入氯原子，得到氯丙嗪，临床证明是很强的抗精神病药物。异丙嗪氯丙嗪吩噻嗪类药物的构效关系1）吩噻嗪环上取代：吩噻嗪环上取代可增强抗精神病活性，而取代基的位置和种类对活性的影响甚大。2位取代能增

4、强活性、1,3,4位取代则活性降低。2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比。其抗精神病活性是CF3>Cl>COCH3>H>OH。当2位为含硫取代基时，对呕吐中枢作用更强而对锥体外系副作用较小，临床主要用于止吐。硫利达嗪三氟丙嗪乙酰丙嗪2）烷基侧链的改变：吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征，任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。侧链末端的碱性基团常为叔胺，其中含哌嗪侧链的作用较强。长链脂肪酸酯前药——长效。奋乃静氯丙嗪3）吩噻嗪母核的改变：吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可

5、以用其电子等排体来取代，如硫原子可用-O-、-CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-等来取代。氯丙嗪2、吩噻嗪类药物与受体的作用方式吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体。1964年提出药物与受体间的三点相互适应学说：吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有A、B、C三个部分。B区的立体专属性最高，C区次之而A区立体专属性最小。B区无取代基常具较好作用；引入取代基则产生光学异构体（左旋右旋），且使抗组胺和抗瘙痒作用增大。碳链要有一定的自由旋转度，若引入基团限制或使自由旋转消失，活性降低。氯丙嗪指数<0.1氯丙嗪指数=0.2C区所有化合物都沿

6、N—S轴折叠，使二个苯环平面互为直角，且取代在2位，致使X取代基对受体结合仅有很小的空间影响，而其电性效应却明显影响环系统的电子密度，通常吸电性基团对活性有利。因而X为-Cl、-COCH3、-CF3等活性增强；而为-OCH3或-OH则活性下降。A区碱基取代基的横向宽度对结构有高度专属性，这可能与药物分子结构与受体上的窄缝相适应有关。氯丙嗪指数=0.8氯丙嗪指数=3氯丙嗪苯环2位的氯原子，引起分子的不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯核是该类药物抗精神病作用的重要结构特征。3、吩噻嗪类药物的代谢4、吩噻嗪类药物的合成5、吩噻嗪类药物的稳

7、定性吩噻嗪母核易氧化，在空气中放置渐变为棕红色，日光及重金属离子催化氧化作用。部分病人口服或注射氯丙嗪在日光强烈照射下发生光化毒反应，可能机理是：代表药物★盐酸氯丙嗪（ChlopromazineHydrochloride）①化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐(2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine-10-propanamineHydrochloride)②作用：主要用于治疗精神分裂症、狂躁症。③稳定性：具有吩噻嗪结构，易氧化，在空气或日光中放置渐变为棕红色。加入抗

8、氧化剂可阻止其变色。水溶液遇氧化剂时氧化变色。④合成★奋乃静（Perphenazine）①化学名：4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基]-1-哌嗪乙醇。4-(3-(2-Chloro-phenothiazin-10-yl)propyl)-1-ip