非索非那定的合成

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1、中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(7)·485·非索非那定的合成武应全，贾志奇，赵永祥(山西大学化学化工学院，精细化学品教育部工程研究中心，山西太原030006)摘要：，一二甲基苯乙酸经硅胶负载磷钨酸(PW／SiO：)固体酸催化酯化、与4一氯丁酰氯反应生成，一二甲基一4一(4一氯一1一氧代丁基)苯乙酸乙酯，用硼氢化钠还原后与a，a一二苯基一4一哌啶甲醇反应、碱性水解制得抗组胺药非索非那定，总收率约48％。关键词：非索非那定；抗组胺药；合成中图分类号：R976文献标志码：A文章编号：1001—8255(2010)07-0485—

2、03SynthesisofFexofenadineWUYingquan，JIAZhiqi，ZHAOYongxiang(SchoolofChemistryandChemicalEngineering,EngineeringResearchCenterfoFineChemica~ofMinistryofEducationShanxiUniversity,Ta@uan030006)ABSTRACT：Fexofenadine，anantihistaminicdrug，wassynthesizedfromu，一dimethylbenzeneaceticacidviaPW／SiO2catalyti

3、cesterification，acylation，reduction，reactionwith，—diphenyl一4-piperidinemethanolandthenhydrolysiswithanoverallyieldofabout48．KeyWords：fexofenadine；antihistaminicdrug；synthesis非索非那定(fexofenadine，1)，化学名为，一锂还原、酰化、羰基保护、氧化、甲酯化、去羰基二甲基一4．[1．羟基一4一[4．(羟基二苯甲基)一1一哌保护、硼氢化钠还原、缩合及水解等反应制得1，啶基]丁基]苯乙酸，是由德国Hoeches

4、tMarion路线长，总收率仅6．4。文献以苯乙酸乙酯为Roussel公司研发的组胺H，受体拮抗剂，其盐酸原料，经甲基化、酰化、与仪，．二苯基．4．哌啶甲盐于1996年首次在美国上市，商品名Allegra，临醇进行Ⅳ．烷基化、还原和水解反应制得1，总收床主要用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性特发性率为40．7％，合成路线简化，但先JⅣ．烷基化后还荨麻疹等⋯。本品没有中枢神经镇静作用，心原不能充分利用，一二苯基一4．哌啶甲醇，成本较脏不良反应轻，与第一代抗组胺药物如苯海拉明高；文献以4．甲基苯乙酸乙酯为原料，经甲基(diphenhydramine)和氯苯那敏(chlorphenamine)相

5、化、溴代和Sornmelet反应得2一甲基一2一(4一甲酰基比，1抗过敏效果更强、安全性更高13。苯基)丙酸乙酯，再参照文献经格氏反应、缩文献用．溴苯异丁酮和甲醇在溴化锌催化醛水解、还原胺化及水解制得1，总收率为40．0。下反应生成，一二甲基苯乙酸甲酯，再经氢化铝本研究参考文献’制得1，并进行了工艺改进。以市售，一二甲基苯乙酸(2)为原料，在自收稿日期：2009．11．17；修回日期：2010．04．09作者简介：武应全(1981一)，男，硕士研究生，专业方向：药物催制硅胶负载磷钨酸(PW／SiO，)固体酸催化剂催化化合成。下与无水乙醇进行酯化反应制得，．二甲基苯乙E—mail：xia

6、oeeee@yahoo．corn．cn通信联系人：赵永祥(1965一)，男，教授，博士生导师，从事精细酸乙酯(3)，催化剂可循环使用；3与4．氯丁酰氯化学品的催化合成。经付一克反应得到，仪一二甲基一4一(4一氯一1．氧代丁Tb1：0351—7Ol1587E—mail：yxzhao@SXU．edu．cn基)苯乙酸乙酯(4)；4在95乙醇中经硼氢化钠·486·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(7)还原得到，-二甲基．4一(4一氯．1．羟基丁基)苯甲苯一DMF(8：2)，回流7h]，得到，一二甲乙酸乙酯(5)，此步反应用95％乙醇代

7、替甲醇，室基一4一[1一羟基一4．[4一(羟基二苯甲基)．1．哌啶基]一温即可进行，减少硼氢化钠分解，利用率提高，收丁基]苯乙酸乙酯(6)，收率78．8％(文献]：率97．7％[文献：93％(该收率为甲酯收率，下56％)；6再经碱性水解制得1(图1)。此法先还同)]；5与仅，仅一二苯基一4．哌啶甲醇在DMF中原后Ⅳ-烷基化，提高了，．二苯基一4一哌啶甲醇进行Ⅳ_烷基化反应，于80℃反㈣应十24h0[文献]：的利用率，改进后的工艺总收率为48．0