双侧丘脑底核脑深部电刺激术治疗帕金森病有效性和安全性的meta分析

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双侧丘脑底核脑深部电刺激术治疗帕金森病有效性和安全性的meta分析垦神经精神疾病杂志2009年第35卷第5期289?论着?双侧丘脑底核脑深部电刺激术治疗帕金森病有效性和安全性的meta分析冼文彪裴中周旭毓陈玲【摘要】目的系统评价双侧丘脑底核脑深部电刺激术(subthalamicnucleusdeepbrainstimulation,STN.DBS)治疗帕金森病的临床疗效和副作用.方法通过检索国内外文献数据库,检索2009年4月前已发表的关于双侧STNDBS治疗帕金森病的临床研究,对所纳入的研究进行系统评价.结果共纳入27项临床研究(纳入900例患者).对随访1年病例进行meta分析,结果显示术后单纯STNDBS治疗与术前单纯服药治疗两种方案对UPDRS111以及震颤,强直的改善无统计学差异(P>0.05);而STN-DBS治疗对uP—DRSlI,步态,运动迟缓改善不如术前服药(P<0.O1);术后STN.DBS联合药物治疗对UPDRS11,UPDRSⅢ以及震颤,强直,姿势稳定性的改善比术前服药治疗好(P<0.05),对运动迟缓,步态,联合治疗与术前药物治疗无统计学差异(P>0.05).在STN—DBS副作用方面,手术导致颅内出血的发生率(3.7%)及死亡率(0.7%)等风险较低;较常见的为刺激导致的短暂的副作用:体重增加(18.8%),构音障碍(14.9%),睁眼困难(5.7%),抑郁(8.2%)及智能减退(4.O%),大部分可经调节刺激参数后改善.结论STN—DBS联合药物治疗可显着改善帕金森病患者症状,并减少治疗药物的剂量以及药物所致的副作用;STN?DBS副作用较少,安全性高. 【关键词】脑深部电刺激术丘脑底核帕金森病meta分析帕金森病统一评分量表【中图分类号】R742.5【文献标识码】A帕金森病(Parkinson'Sdisease,PD)是一种中老年人常见的进行性神经变性疾病.自2O世纪60年代以来,左旋多巴替代治疗一直为PD最有效的治疗方案.尽管左旋多巴早期可以明显改善患者的症状,但长期使用会导致症状波动和异动症等副作用.据统计,左旋多巴治疗6～9年后,高达56%的帕金森病患者发生疗效减退现象,严重的表现为"开一关现象",约36%患者会发生异动症….脑深部电刺激术(deepbrainstimulation,DBS)是将刺激电极植入患者脑组织深部的目标核团,通过脉冲发生器发出特定频率的弱电脉冲,对靶点进行慢性刺激以达到治疗目的.丘脑底核(subthalamicnucleus,STN)刺激疗效较好,所需刺激参数较低,常作为DBS手术靶点.本文对双侧丘脑底核脑深部电刺激术(STN—DBS)对患者帕金森病症状,术后药物副作用,生活质量及其手术所致的并发症进行meta分析,为DBS的规范化治疗提供理论依据.1资料与方法1.1文献纳入与剔除标准①研究对象为帕金森病确诊患者;②纳入文献为自身对照临床试验;③治疗方案采用双侧STN—DBS手术,文献随访病例人数不少于10人,随访时间均为术后12个月;④文献提供比较手术疗效和安全性的资料:提供患者术前和术后症状严重程度的指标,均采用统一帕金森病评分量表(Uni.fledParkinson'SDiseaseRatingScale,UPDRS)进行评定;提供术前和术后的用药情况,药物副作用的改善情况及手术的并发症;⑤UPDRSII,11I评分必需包括术前,术后的未服药,服药4种状态下中山大学附属第一医院神经科(广州510080).通讯作者(E—mail:chenling68@tom.con)中山大学医学情报研究所的评分,而且数据均需要以±s形式表示,以增加疗效的可比性 和分析的准确性;⑥剔除多重发表的文献以及提供信息不完整的文献.1.2检索策略国外文献检索Pubmed,Embase,CochraneLibrar—Y,OVIDEBMReviews数据库,国内文献检索中国生物文献数据库,CNKI,VIP数据库.外文数据库检索词为:stimulationANDsubthalamienucleusANDParkinson'Sdisease.中文数据库检索词为:脑深部电刺激术.文献检索语种限定为英文和中文.检索年限为2009年3月31日前发表的文献.由2名评价者严格按照文献纳入和剔除标准独立进行文献筛选,对不一致的结果进行复核并请第3位专家评议.1.3纳入研究的质量评价采用Cochrane协作网推荐的方法对纳入研究进行质量评价:①是否存在选择偏倚;②是否存在失访偏倚;③基线资料是否具有可比性.1.4数据的提取按照事先设计好的表格,由2名评价者独立从纳入研究中提取meta分析所需要的信息,包括基本信息,研究特征,结果等数据.1.5统计学方法数据采集:对帕金森病症状的评价采用UP—DRS(统一帕金森病评分量表),本文纳入文献统计的数据主要为UPDRS11(日常生活活动评分),Ⅲ(运动功能评分),Ⅳ(治疗副作用评分)的数据,其中UPDRSⅢ又包含震颤,强直,运动迟缓,姿势稳定性和步态亚组评分,UPDRSIV也可分为异动症和症状波动亚组评分.以上数据分数越高代表症状越严重.手术并发症归类为手术所致,装置所致,刺激所致三类并发症,按并发症发生的人数进行统计.对符合meta分析条件的纳入研究,对STN—DBS治疗的有效性和安全性的相关指标进行定量合并,采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0.1.5软件完成统计分析,对无法合并的研究结果,统计量及相关参数仅作描述性分析评价.纳入meta分析的研究首先进行异质性检验,如P>0.05,则采用固定效应模型;如 果P<0.05,则采用随机效应模型.计数资料的效应指标采用优势比(OR),计量资料采用加权均数差值(WMD)或标准化均数差值(SMD),并计算95%置信区间(95%CI).采用漏斗图对称性和Egger"s检验评估meta分析的发表偏倚,按照Egger标准,如Egger's检验P>0.1则无发表偏倚.系统描述性分析评价的各指标只对提供面±s形式的数据进行合并,并根据各研究人数占总人数的比例进行合并统计,评价指标的合并结果也以±s形式表示.2结果2.1研究描述英文数据库共检索到1317篇文献,最后符合要求的英文文献共25篇;中文数据库检索到42篇文献,符合要求的中文文献共2篇,最后纳入的临床研究共27篇(见表1).文表1纳入分析研究的基本信息ChinJNervMentDisVo1.35,No.5May2009献资料来自12个国家,34个研究中心,包含共900位接受双侧STN—DBS手术的患者.患者术前年龄和病程无明显统计学差异,术前平均年龄为(59.0±7.9)岁,病程(13.5±4.8)年.2.2治疗有效性meta分析对患者STN—DBS术后1年的UP-DRSII,UPDRSllI及UPDRSⅢ亚量表评分(震颤,强直,运动迟缓,姿势稳定性,步态评分)进行meta分析,同时采用漏斗图对称性和Egger's检验对纳入me|a分析研究的数据进行筛选,除去部分造成mela分析发表偏倚增大的不合适的数据,meta分析结果如下.2.2.1UPDRS1I(El常生活活动)在UPDRSII方面,共纳入10项研究'比较单纯STN—DBS治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.005,I2=61%,采用随机效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异有统计学意义(WMD=一2.55,95%:一4.28～一0.81,P<0.01),对meta分析漏斗图对称性进行Egger's检验:P=0.76,术前药物治疗优于术后单纯STN-DBS治 疗.另外,共纳入11项研究比较术后STN—DBS联合药物治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.04,|『2=47%,采用随机效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异有统计学意义(WMD=1.21,95%CI:0.12～2.30,P=0.03),Egger's检验:P=0.80,术后STN—DBS联合药物治疗优于术前药物治疗.2.2.2UPDRSⅢ(运动功能)在UPDRSⅢ方面,共纳入20项研究''"比较单纯STN—DBS治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.03,1z=42%,采用随机效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异无统计学意义(WMD:一1.01,95%CI:一2.58～0.58,P=0.21),Egger's检验:P=0.70,术后单纯STN—DBS治疗与术前药物治疗效果无统计学差异(见图1).另外,共纳入21项研究'比较术后STN—DBS联合药物治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.03,,=41%,采用随机效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异有统计学意义(V/MD=4.95,95%CI:3.65～6.25,P<0.01),Egger's检验:P=0.13,术后STN—DBS联合药物治疗优于术前药物治疗(见图2).2.2.3震颤评分在震颤评分改善方面,共纳入8项研究瑚比较单纯STN—DBS治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.01,12=61%,采用随机效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异无统计学意义(WMD=一0.50,95%C/:一1.07～0.07,P=0.09),Egger's检验:P=0.32,术后单纯STN-DBS治疗与术前药物治疗效果无统计学差异.另外,共纳入8项研究圳比较术后STN—DBS联合药物治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.004,12=67%,采用随机效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异有统计学意义(WMD=0.61,95%C1:0.16～1.06,P<0.01),Egger's检验:P=0.97,术后STN.DBS联合药物治疗优于术前药物治疗.2.2.4强直评分在强直评分改善方面,共纳入11项研究",驯比较单纯STN—DBS治疗与术前药物治疗的疗 效,异质性检验:P=0.001,12=65%,采用随机效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异无统计学意义(WMD=一n02.95%C1:一0.63～0.60,P=0.96),Egger's检验:P=0.45,术后单纯STN—DBS治疗与术前药物治疗效果无统计学差异.另外,共纳中国神经精神疾病杂志2009年第35卷第5期Pre—operation(medon)12mon(medoff,stimon)MeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIMeanDifferenceIRandom.95%C21%61%39%18%65%56%64%19%74%78%36%3g%58%55%39%73%46%22%45%94%Totalf95%ca)618589fog.O% Heterogeneity:Tau=498;Chi=3272,df=19(P=003),I'=42%Testforoveralleffect:Z=124(P=021)图1术后1年双侧STN.DBS手术与术前药物治疗对UPDRSⅢ改善的meta分析-20—1001020Pre—operation(medon)l2mon(medoff,stimonPre—operation(reedon)12mon(medon,stimon)MeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV,Random,95%CIIV,Random,95%CIAndersonetat20052012102091017%000f一930,9301BarichellaetaI2003193863099713O59%940【541,13391ContannoetaI2007242786826208212112637%345卜228.9181一FerrarinetaI20052441441O132731015%1120【119,21211FraixetaI20001336824112772457%210卜201,6211一■■一Ganetal2007f41936125763661%160f一2255451一■一HerzogetaI20031879748124783251%630【245,1015】'''■一Holinbergetal200530151128101113%200卜865,12651一Kracketel2003143749114894170%290【一046,6261''__Monte1etal20089965314067574091%326f085,5671OsterQaardetat200223515826107722630%1280f613.1947lPahwaetal20032627719241781946%210卜283,7031一.●.一Qiaoshuetal20053066114141257111154146%495【007,983】...r一Rodriguez.OrozetaI2005228104491591224751%690[236,1144]...1.一ThoboisetaI2002179921813761436%490卜092.1072】TIreta『200720861O01447510095%560f336.78410一VesperetaI200730127320127361%1000【811,1389】Vingerhoetsetal20022578520228881940%290[一253,833】一Vo1kmannetaI200115110821616412691621%一130卜947,6871一Weixinetal200731811932255853244%630【123.11371'1r... Witjaseta『20071185840691454047%490f006,974I..'r.一TOtaI(95%Cl1718687100.0%4.95【3.65,6.251◆图2术后1年双侧STN—DBS于术联合药物治疗与术前药物治疗对UPDRS111改善的meta分析入10项研究,.驯比较术后STN—DBS联合药物治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.79,,:0,采用固定效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异有统计学意义(WMD=1.92,95%CI:1.5～2.26,P<0.01),Egger"s检验:P=0.18,术后STN.DBS联合药物治疗优于术前药物治疗.2.2.5运动迟缓评分在运动迟缓评分改善方面,共纳入1l项研究'.驯比较单纯STN.DBS治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P:0.07,,=43%,采用同定效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异有统计学意义(WMD=一2.34,95%CI:一2.84～一1.85,P<0.01),Egger~检验:P=0.68,术前药物治疗效果优于术后单纯STN—DBS治疗.另外,共纳入8项研究,"'.比较术后STN—DBS联合药物治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.02,,=57%,采用随机效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异无统计学意义(WMD=0.96,95%CI:一0.02～1.95,P=0.06),Egger's检验:P=0.56,术后291STNDBS联合药物治疗和术前药物治疗效果无统计学差异.2.2.6步态评分在步态评分改善方面,共纳入9项研究'比较单纯STN—DBS治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.01,,2=59%,采用随机效应模型合并,结果显示两种治疗手段差异有统计学意义(WMD=一0.24,95%CI:一0.4O～一007,P<O.O1),Egger's检验:P=0.15,术前药物治疗效果优于术后单纯STN.DBS治疗.另外,共纳入7项研究'''.比较术后STN.DBS联合药物治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.11,1z=42%,采用固定效应模型合 并,结果显示两种治疗手段差异无统计学意义(WMD=一0.Ol,95%C/:一0.10～0.09,P:0.90),Egger's检验:P=0.16,术后STN—DBS联合药物治疗和术前药物治疗效果无统计学差异.2.2.7姿势稳定性评分在姿势稳定性评分改善方面,共纳人10项研究",'瑚比较单纯STN—DBS治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.21,12=26%,采用固定效应模型合叫删删州卿州删卿髓饕熊一端捌～们∞∞佃∞鹕柏伯卅盯¨伯侣∞器蛩292并,结果显示两种治疗手段差异有统计学意义(WMD=0.11,95%CI:0.02～0.21,P=0.02),Egger's检验:P=0.38,术后单纯STN—DBS治疗效果优于术前药物治疗.另外,共纳入9项研究"f'刎驯比较术后STN—DBS联合药物治疗与术前药物治疗的疗效,异质性检验:P=0.95,12=0,采用固定模型合并,结果显示两种治疗手段差异有统计学意义(WMD=0.29,95%C1:0.19～0.38,P<0.O1),Egger's检验:P=0.35,术后STN—DBS联合药物治疗优于术前药物治疗.2.3术后药物剂量及副作用改变对术前和术后药物的用量统计采用左旋多巴等效剂量(L—dopaequivalentdose,LED).药物的异动症副作用评定采用UPDRS1V第32～35项评分,药物的症状波动副作用评定采用UPDRS1V第36～39项评分.对l3项研究的471位患者??"'",,'.'驯进行分析,术前平均LED为1175.9+485.7mg/d,术后1年平均LED为600.8±380.9mg/d,术后LED可减少48.6%.在左旋多巴药物副作用方面,对5项研究190位患者'",药物所致异动症副作用进行分析,术前异动症副作用评分为4.4±2.6,术后1年评分为1.6±2.0,术 后异动症副作用减少术后可减少63.6%;而对3项研究76位患者症状波动副作用进行分析,术前症状波动副作用评分为3.8±1.3,术后为1.94-1.4,术后症状波动副作用可改善50.O%.2.4手术的并发症对2o项共有704位患者研究,"驯的手术所致并发症进行分析,可归为手术所致,装置所致,刺激所致3类.①手术所致:颅内出血26例(3.7%),其中非症状性14例(2.O%),症状性(可完全恢复)4例(0.6%),症状性(部分恢复)7例(1.O%);围手术期意识错乱42例(6.0%);感染11例(1.6%);癫痫7例(1.O%);肺栓塞6例(0.9%);肺部感染5例(0.7%);脑挫伤5例(0.7%),手术相关死亡人数5例(0.7%).②装置所致:电极重新置换22例(3.1%);感染22例(3.1%);移位l4例(2.O%);皮肤损伤5例(0.7%);装置故障6例(0.9%).③刺激所致:构音障碍或发音低沉105例(14.9%);睁眼困难40例(5.7%);刺激所致运动或肌张力障碍18例(2.5%);体重增加132例(18.8%);感觉异常11例(1.6%);精神方面异常:抑郁58例(8.2%);智能减退26例(4.0%);轻躁狂21例(3.0%);自杀及自杀倾向8例(1.1%);幻觉3例(0.4%).刺激所致并发症大部分可经过调整刺激参数后逐渐恢复正常.3讨论帕金森病是一种慢性进行性神经系统变性疾病,早期药物治疗可以改善症状;但到疾病中晚期药物的疗效减退和异动症的出现给患者带来的痛苦并不亚于帕金森病本身.STN—DBS由于创伤小,疗效好,已逐渐成为帕金森病中晚期患者的治疗方案之一.本文通过对纳入的27项研究共900病例进行meta分析,较全面客观地分析评估了现阶段双侧STN—DBS治疗帕金森病的有效性和安全性.STN—DBS术后数月内需要不断调整参数,故疗效常不稳定,本文纳入研究的数据均为术后1年的数据,较可靠地反映ChinJNervMentDisVo1.35,No.5May2009 STN—DBS的治疗效果.本分析结果表明,术后单纯双侧STN.DBS治疗在UPDRSⅢ以及震颤,强直评分方面与术前药物治疗相比无统计学差异(P>0.05),在姿势稳定性评分改善方面STN—DBS稍优于术前药物治疗(P=0.02).这提示单纯双侧STN-DBS治疗与术前药物治疗在总体运动症状,震颤,强直方面改善程度大致相同.然而STN-DBS在持续开机刺激状态下可以长期将症状控制,而药物治疗会出现疗效减退导致症状波动,为保持疗效而增加药物剂量又会导致严重异动症,患者的症状不能得到持续控制,故相比之下,双侧STN—DBS疗效比药物更好.STN—DBS在UPDRSII评分,运动迟缓及步态改善方面不如术前药物治疗(P<0.O1),而这三方面评分主要和中轴肌张力增高有关,故提示STN—DBS治疗对中轴肌张力增高相关的症状改善较肢体强直,震颤的疗效差,术后联合少量药物可弥补这方面的不足,增加疗效.Ostergaard等在DBS术后随访发现,术后1年开始DBS对轴性症状的改善程度逐步明显下降,均提示DBS对轴性症状改善并不比药物疗效好,与本文的结果相符合.Yamada等报道DBS术后联合药物治疗对轴性症状改善方面并不比术前药物治疗好.双侧STN—DBS术后联合药物治疗,在UPDRSII,UPDRS11I以及震颤,强直,姿势稳定性评分改善方面疗效优于术前药物治疗(P<0.05);在运动迟缓,步态评分改善方面,两种治疗手段无统计学差异(P>0.05).对所有meta分析的漏斗图进行对称性检验,所有P>0.1,按照Egger等标准,未发现发表偏倚.左旋多巴药物治疗一直被认为是帕金森病治疗的金标准,总体分析而言,双侧STN—DBS的作用与左旋多巴药物作用相似,提示手术疗效与金标准治疗方案疗效相似.然而本文结果也显示双侧STN.DBS在运动迟缓,步态等中轴症状改善方面不如药物治疗,提示术后仍需联合药物治疗改善这方面的症状.近期逐渐有研究表明对脚桥核(PPN)电刺激治疗可以更有效地改善帕金森病患者 的中轴症状,该研究将可以给中轴症状明显的帕金森病患者带来福音,但仍需更多的临床研究进一步证实.双侧STN—DBS术后联用药物治疗,药物剂量,药物所致的症状波动和异动症等副作用都明显减少.手术所致并发症中较常见的是围手术期意识错乱(6.0%),对症治疗可缓解,并于短时间内恢复正常;死亡率(0.7%)和颅内出血(3.7%)等严重并发症较少,装置所致并发症也不多(风险均<0.05).较常见的为刺激所致的并发症,如体重增加(18.8%),构音障碍或发音低沉(14.9%),睁眼困难(5.7%)和抑郁(8.2%),智能减退(4.O%)等精神方面副作用.除体重增加外,其余并发症通过调整刺激参数可逐步改善.近期也有研究报道,STN-DBS术后有体重增加和认知,精神方面的副作用,在筛选手术患者或治疗过程中也需要重视,有痴呆和明显焦虑抑郁的患者不宜行STN—DBS治疗.故总体而言,手术的安全性较好,双侧STN—DBS手术是帕金森病中晚期患者有效和安全的治疗方法.以下因素还需要考虑.①纳入meta分析的研究均为c级水中国神经精神疾病杂志2009年第35卷第5期平证据的研究.纳入的研究样本量不一致,部分样本量偏小,本文所纳入研究已尽量将相同随访时间的数据进行分析,以减少偏倚.②不少纳入研究之间存在异质性.纳入研究的基线水平(包括患者个体差异的临床特性,术前用药剂量及术者的手术经验)以及术后处理及评估,方法等可能存在差异.本文纳入meta分析的数据均要求采用"均数±标准差"形式,以减少偏倚.③对患者症状的评价采用量表的形式,受评估者主观因素影响较大,故会导致各研究的数据偏差较大,故meta分析中有一部分研究数据的异质性检验中P值稍偏小,给结果可能带来偏倚.④尽管meta分析尽可能减少_『各种偏倚,但meta分析本质上是一种观察性研究,一些偏倚不可避免,包括未检索到文献和剔除了随 访例数或时间不够的文献;仅纳入英文和中文文献可能存在的抽样偏倚等,以及因文献纳入和剔除标准不够严格统一可能产生的选择偏倚.总之,双侧STN—DBS作为帕金森病中晚期治疗的一种手段,其临床疗效特别是长期效果尚有待更严格的有长期随访和大规模病例的研究来证实.[2][3][4][5][6][7][8][9]参考文献SchragA,QuinnN.DyskinesiasandnlotorfluctuationsinParkinson'sdisease.Acommunity—basedstudy[J].Brain,2000,123(11):2297—2305.RiccardoRUSSO.Howtocalculatethecombinedmeanandthecorn—binedvarianceofseveralsamples[M]∥RiccardoRusso.StatisticsfortheBehaviouralSciences:AnIntroduction.Birmingham:Psy—chologyPress,2003:35—36.SterneJA,EggerM,SmithGD.Systematicreviewsinhealthcare:Investigatinganddealingwithpublicationandotherbiasesinmeta'analysis[J].BMJ,2001,323(7304):101—105.ThoboisS,Me~ensP,GuenotM,eta1.SubthalamicnucleusstimulationinParkinson'sdisease:clinicalevaluationof18patients[J].JNeurol,2002,249(5):529—534.ContarinoMF,DanieleA,SibiliaAH,eta1.Cognitiveoutcome5yearsafterbilateralchronicstimulationofsubthalamicnucleusin 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