环氧化酶2在乳腺癌组织表达探究进展

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1、环氧化酶2在乳腺癌组织表达探究进展作者：张小纲杨丽敏郑希民【关键词】环氧化酶2；乳腺癌；免疫组织化学；生存分析环氧合酶(cyclooxygenase,COX),是花生四烯酸转化为前列腺素PGs的限速酶。COX有两个同工异构体：COX1和COX2,其中COX1为原生型，在大多组织中都有不同水平的表达°COX1在机体多数正常组织持续低浓度表达，其酶促产物参与维持正常生理功能，如保护胃肠道黏膜等，由COX1合成的PGs在机体中具有保护性作用。而COX2为诱生型，可因各种生长因子、丝裂原、内毒素、异生物素、激素、促肿瘤剂及癌基因等多种因

2、素刺激而产生。COX2正常情况只存在于部分肾、脑组织及妊娠后期胎盘中，当接受如炎性介质、促癌剂等刺激后，表达增加。COX2在大多数正常组织中无表达(平滑肌细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、炎性细胞除外)，在癌组织中高度表达，而癌旁正常组织中无表达或弱表达，可能与癌症的发生、发展有关［Ik1COX2在乳腺癌中表达的意义乳腺癌中COX2的中高水平表达已为很多实验所证实。1977年Bennett等〔2)在大肠癌的研究中发现癌组织中PGs含量明显比癌旁组织和非癌组织高，首次提出PGs增高可能与癌变有关。自此，PGs及其合成酶系与恶性肿瘤的

3、关系开始成为研究的重点。Bennett等在1983年最早揭示COX与乳腺癌的关系。他们发现乳腺癌组织中COX酶促反应产物PGs水平高于正常组织。还有人在1998年研究发现，COX在乳腺癌组织中亦过表达。近来，Ristimaki等〔3)用免疫组化法检测了1576例浸润性乳腺癌，其中COX2蛋白中度至高度表达，即阳性表达为37.4%,与肿瘤远处转移密切相关(P<0.001)o进一步分析发现，COX2阳性表达与肿瘤体积增大、细胞增殖率高、激素受体阴性、腋窝淋巴结转移、HER2过表达呈正相关。尤其在激素受体阳性、p53低表达、HER2无

4、扩增、理应预后良好但实际情况不良的病例中，COX2表达更加明显。Boland等〔4)以免疫组织化学方法，回顾性分析了6例正常乳腺组织、187例导管内癌、65例浸润性乳腺癌中COX2阳性表达情况：浸润性乳腺癌表达率为63%,导管内癌为67%,差异无统计学意义，但均明显高于正常乳腺组织的23%(P<0.001)o进一步分析发现，导管内癌组织中COX2阳性表达与细胞增殖比例增高、核分级不良、ER阴性、HER2阳性呈正相关；而HER2阳性为已确认的不良预后指标，核分级不良及细胞增殖比例高均为导管内癌局部复发的独立指标。Shim等〔5〕报

5、道46例导管原位癌COX2阳性率为85%,其表达水平与核分级有关，而且癌旁组织染色强度要高于癌灶。Half等〔6)用免疫组化方法检测了侵袭性乳腺癌和导管原位癌COX2的表达情况，发现42例侵袭性乳腺癌中有18例在肿瘤上皮细胞有中度或高度COX2表达(43%),16例导管原位癌中有10例表达C0X2(63%)。用RTPCR技术分析了9例乳腺癌及邻近的正常组织标本，C0X2mRNA在肿瘤标本均被发现，其中有8例肿瘤组织明显高于其对应的正常组织。1C0X2促进乳腺癌发生和发展的可能机制2.1刺激肿瘤细胞增殖C0X2通过其主要产物前列腺

6、素(PGE2)刺激肿瘤细胞的增殖。PGE2产生后可通过自分泌或旁分泌途径作用于同种细胞或邻近周围组织其他类型的细胞，与细胞膜的EP受体结合，通过G2蛋白偶联途径促进细胞增殖，也可通过核内过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)直接促进细胞的生长。近年来有报道认为C0X2催化的PGE2可通过上调芳香化酶活性，促进雌激素合成，从而间接刺激肿瘤细胞增殖。Brueggemeier等(7〕用半定量RTPCR法检测23例乳腺癌患者C0X2与芳香化酶的表达，结果发现两者显著相关。SinghRanger等〔8)也发现COX2表达与孕激素受体阳性显

7、著相关。以上均为这一理论提供了证据。2.2促进肿瘤新生血管形成目前普遍认为，COX2的过度表达与肿瘤新生血管的形成密切相关。COX2调节血管生成通过几条途径，包括诱导产生血管生成因子、刺激内皮细胞增殖、迁移和促进管腔形成。最近许多研究显示，COX2有可能促进肿瘤血管的形成并调节VEGF的表达，两者可能以协同或互补的方式共同参与了乳腺癌的发生发展(9,10)o2.3促进肿瘤浸润转移这一作用可能与通过COX2催化的PGE2刺激肿瘤细胞迁移和侵袭有关。临床恶性进展的浸润灶和转移性淋巴结中COX2表达增强并与患者预后相关，选择性COX2

8、抑制剂塞来昔布(celecoxib)可降低高度转移的小鼠乳腺癌细胞转移能力，并且实验研究证实COX2高表达的细胞侵袭力及转移能力强于COX2低表达者。Takahashi等(11)体外实验显示，COX2在乳腺癌细胞株Hs578T中过度表达，通过上调基质金属蛋白2(