环氧化酶2在乳腺癌组织表达的研究进展论文

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1、环氧化酶2在乳腺癌组织表达的研究进展论文张小纲杨丽敏郑希民【关键词】环氧化酶2；乳腺癌；免疫组织化学；生存分析环氧合酶(cyclooxygenase，COX)，是花生四烯酸转化为前列腺素PGs的限速酶。COX有两个同工异构体：COX1和COX2，其中COX1为原生型，在大多组织中都有不同水平的表达。COX1在机体多数正常组织持续低浓度表达，其酶促产物参与维持正常生理功能，如保护胃肠道黏膜等，由COX1合成的PGs在机体中具有保护性作用。而COX2为诱生型.freelaki等〔3〕用免疫组化法检测了1576例浸润性乳

2、腺癌，其中COX2蛋白中度至高度表达，即阳性表达为37.4%，与肿瘤远处转移密切相关(P＜0.001)。进一步分析发现，COX2阳性表达与肿瘤体积增大、细胞增殖率高、激素受体阴性、腋窝淋巴结转移、HER2过表达呈正相关。尤其在激素受体阳性、p53低表达、HER2无扩增、理应预后良好但实际情况不良的病例中，COX2表达更加明显。Boland等〔4〕以免疫组织化学方法，回顾性分析了6例正常乳腺组织、187例导管内癌、65例浸润性乳腺癌中COX2阳性表达情况：浸润性乳腺癌表达率为63%，导管内癌为67%，差异无统计学意义，但

3、均明显高于正常乳腺组织的23%（P＜0.001）。进一步分析发现，导管内癌组织中COX2阳性表达与细胞增殖比例增高、核分级不良、ER阴性、HER2阳性呈正相关；而HER2阳性为已确认的不良预后指标，核分级不良及细胞增殖比例高均为导管内癌局部复发的独立指标。Shim等〔5〕报道46例导管原位癌COX2阳性率为85%，其表达水平与核分级有关，而且癌旁组织染色强度要高于癌灶。Half等〔6〕用免疫组化方法检测了侵袭性乳腺癌和导管原位癌COX2的表达情况，发现42例侵袭性乳腺癌中有18例在肿瘤上皮细胞有中度或高度COX2表达(

4、43%)，16例导管原位癌中有10例表达COX2(63%)。用RTPCR技术分析了9例乳腺癌及邻近的正常组织标本，COX2mRNA在肿瘤标本均被发现，其中有8例肿瘤组织明显高于其对应的正常组织。2COX2促进乳腺癌发生和发展的可能机制2.1刺激肿瘤细胞增殖COX2通过其主要产物前列腺素（PGE2）刺激肿瘤细胞的增殖。PGE2产生后可通过自分泌或旁分泌途径作用于同种细胞或邻近周围组织其他类型的细胞，与细胞膜的EP受体结合，通过G2蛋白偶联途径促进细胞增殖，也可通过核内过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)直接促进细胞的生长

5、。近年来有报道认为COX2催化的PGE2可通过上调芳香化酶活性，促进雌激素合成，从而间接刺激肿瘤细胞增殖。Brueggemeier等〔7〕用半定量RTPCR法检测23例乳腺癌患者COX2与芳香化酶的表达，结果发现两者显著相关。SinghRanger等〔8〕也发现COX2表达与孕激素受体阳性显著相关。以上均为这一理论提供了证据。2.2促进肿瘤新生血管形成目前普遍认为，COX2的过度表达与肿瘤新生血管的形成密切相关。COX2调节血管生成通过几条途径，包括诱导产生血管生成因子、刺激内皮细胞增殖、迁移和促进管腔形成。最近许多

6、研究显示，COX2有可能促进肿瘤血管的形成并调节VEGF的表达，两者可能以协同或互补的方式共同参与了乳腺癌的发生发展〔9，10〕。2.3促进肿瘤浸润转移这一作用可能与通过COX2催化的PGE2刺激肿瘤细胞迁移和侵袭有关。临床恶性进展的浸润灶和转移性淋巴结中COX2表达增强并与患者预后相关，选择性COX2抑制剂塞来昔布(celecoxib)可降低高度转移的小鼠乳腺癌细胞转移能力，并且实验研究证实COX2高表达的细胞侵袭力及转移能力强于COX2低表达者。Takahashi等〔11〕体外实验显示，COX2在乳腺癌细胞株Hs

7、578T中过度表达，通过上调基质金属蛋白2(MMP2)的表达和活性增加细胞侵袭性。上述证据均提示COX2在乳腺癌浸润和转移中发挥作用。2.4抑制肿瘤细胞凋亡肿瘤的生长有赖于细胞增殖和凋亡的平衡，COX2表达增加可通过抑制细胞凋亡促进增殖而促进肿瘤生长〔12〕。COX2抑制凋亡的机制仍不十分清楚，可能与PGE2上调抗凋亡蛋白Bcl2、或其他Bcl基因家族成员如Bcl1有关。2.5抑制免疫COX2的免疫抑制作用可能与其诱导生成的PGs有关，通过抑制免疫细胞的抗肿瘤活性刺激肿瘤生长。PGE2抑制NK细胞和巨噬细胞抗肿瘤活

8、性，使Th1类淋巴细胞因子TNFα、IFNγ和IL2等生成减少，诱导具有免疫抑制功能的IL6、IL10等产生。Pockaj等〔13〕研究不同分期乳腺癌患者树突状细胞及T细胞的功能和COX2及PGE2的表达情况，结果发现COX2表达及P