B型血血友病的发病机制、临床诊断与治疗

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1、B型血血友病的发病机制、临床诊断与治疗B型血友病又称Christmas病，是一种X连锁隐性遗传性出血性疾病，在男性中的发病率约为l/30000o其发病机制是位于X染色体上的FIX基因发生突变，导致血浆中凝血因子IX含量或活性下降，使得内源性凝血途径受到阻碍，无法进行正常的凝血。患者自幼关节腔和深部肌肉反复出血,造成关节畸形、活动障碍，甚至因内脏和颅内出血而死亡，给家庭与社会带来沉重的经济负担及心理压力。目前该病尚无根治方法，基因诊断及携带者检出是降低血友病患儿出生率的根本措施，对于提髙人口素质、减轻家庭及社会负担具有重要意义。发病机制——FIX基因缺陷FIX基

2、因位于一，全长，由8个外显子、7个内含子及侧翼顺序中的调控区域构成。基因的5'调控区不含TATA盒和起始元件，因此存在多个转录起始位点，其中翻译起始位点上游-29nt是最主要的一个，在此区域内还存在另外3个转录起始位点。基因的3'非翻译区长约，在polyA前15nt处存在一个典型的加尾信号AATAAAo内含子占整个基因的95%,存在4个Alu重复序列，大小为188~9473bp,其5'端和3'端均为5'-GTLlAG-3'结构。8个外显子长度从25bp至1935bp不等。外显子1编码信号肽，可引导合成的蛋白分泌至血液中；外显子2和3编码前肽和GLA结构域，后者

3、包含了12个Y-竣基谷氨酸残基，这一修饰对于蛋白的正确折叠及其与Ca2+的结合十分重要；外显子4编码类表皮生长因子结构域I(EGF-1),该结构域可与Ca2+紧密结合；外显子5编码类表皮生长因子结构域II(EGF-2)；外显子6编码活化结构域，凝血过程中在FXia、Vila和组织因子的共同作用下FIX将在第221位组氨酸、第269位精氨酸和第365位丝氨酸处被切断，形成轻链和重链，此时FIX就转变为有活性的FIXa；外显子7和8编码催化结构域，该区域与其他丝氨酸蛋白酶高度同源，在催化FXI句FXa的转化中起着十分重要的作用。FIXmRNA全长2804bp,具有

4、编码合成信号肽、前导肽和成熟FIX的全部密码，其中编码区长度为1383bp°FIXmRNA编码的FIX多肽前体，经信号肽酶和蛋白酶切除信号肽和原肽，并经过糖基化、二硫键形成、氨基端12个氨基酸竣基化及第一类表皮生长因子区第64位天冬氨酸B轻化等一系列化学修饰后形成成熟FIX。FIX在肝脏合成，是维生素K依赖的凝血因子，分子量为56KD,由415个氨基酸组成。成熟的FIX可以分为自氨基末端起的Gia区、2个EGF区及催化区。在正常人血浆中，FIX以酶原形式存在，只有在被FXIa或FVlIa-组织因子复合物激活后，在Ca2+存在的条件下，才能有效的激活FX。HB基

5、因缺陷类型繁多，具有明显异质性，几乎每个HB家系间的突变位点和类型均不相同。目前，利用基因多态性进行家系遗传连锁分析间接诊断HB携带者仍是最行之有效的方法。HB突变主要集中在CpG双核昔酸区域，这些区域被认为是突变的热点，主要是C-T或A,其中以31008位重复次数最高。从已报道的突变位点看，FIX基因中除polyA外其他区域均有突变发生，其中外显子1、6和7中突变发生较少，这可能是由于它们编码的氨基酸在蛋白质行使功能时所起的作用不大；而外显子4和8由于主要编码与Ca+结合的EFG结构域及催化结构域，因此突变发生的频率较高。FIX的基因缺陷包括缺失、插入和点突

6、变，其中80%左右为单个碱基突变。点突变分为无义突变和错义突变，分别占点突变的14%和68%0突变发生部位多位于FIX相对重要的结构区域。无义突变可生成终止密码子导致翻译过程提前终止，导致重型HB。错义突变可分为启动子突变（Leyden突变）、信号肽区域突变、前肽区域突变、竣基谷氨酸区域突变、第一及二类表皮生长因子突变、活化区域突变和催化区域突变。疾病特征B型血友病的特征是第九因子凝结活性的缺失，从而导致受伤、拔牙或手术后的长期渗血以及伤愈前的延迟或周期性出血。确诊年龄及出血期的频率与第九因子凝结活性有关。严重的B型血友病最经常的症状是自发的关节或深处肌肉出血

7、。严重的B型血友病患者通常在一岁前就得到确诊；不采取预防措施的话，他们每个月平均会有2-5次自发出血期。中度B型血友病患者极少出现自发出血；但是，他们还是会在相对轻微的外伤后长时间或延迟渗血，他们通常在5-6岁前被确诊；出血期频率从一个月一次到一年一次不等。轻度B型血友病患者不会自发性出血；但是不采取预防措施的话，他们在手术、拔牙和严重外伤时还是会异常出血；出血频率可能从一年一次至10年一次不等。轻度B型血友病患者通常到更大的年龄时才被确诊。任何B型血友病患者，其童年和青春期的出血期一般比成年期更频繁。约10%的女性携带者有出血的风险，因此是有临床症状的携带者

8、，虽然症状通常是轻微的。诊断/检测患者