43章 人工合成

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1、第四十三章人工合成抗菌药喹诺酮类磺胺类其他合成抗菌药物教学要求（一）掌握氟喹诺酮类的抗菌作用及应用；掌握常用磺胺药磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑（SMZ）的抗菌作用、应用及主要不良反应；（二）熟悉增效剂甲氧苄啶（TMP）的抗菌及增效原理；（三）了解作用于肠道、局部使用的磺胺药及呋喃类抗菌药的抗菌作用及应用。第一节喹诺酮类抗菌药第一代：1962年——莱彻（Geodgelescher）萘啶酸：抗G-菌作用弱，毒性大，已淘汰。第二代：1973年吡哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染，应用日趋减少。第三代：79年后（含氟）氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强，与其他药无

2、交叉耐药，不良反应少。第四代：1999年上市，莫西沙星、加替沙星广谱、高效、保留了对G-菌的高抗菌活性、增强了对G+菌的高抗菌活性，且对支原体、衣原体也有效一、概述环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxa

3、cin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)第三代氟喹诺酮类【构效关系】以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构。在N1、C5、C6、C7、C8引入不同基团，形成各具特点的喹诺酮类。1、增强抗菌活性：C6引入氟，同时C7引入哌嗪基后，药物与DNA回旋酶的亲和性提高2~17倍，抗菌活性提高5~100倍。2、扩大抗菌谱：N1引入环丙基，增强抗菌活性的同时，也增强对衣原体、支原体的杀灭作用（如环丙沙星、司氟沙星、莫西沙星、加替沙星）；C6脱去氟，C8引入二氟甲基的佳若沙星，对G+，G-，厌氧菌，支原体，衣原体均有良好活性，且毒性低3

4、、光敏反应：C8引入氯或氟后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应（如司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星）。C8引入甲氧基时，可保留药物对G+菌抗菌活性，降低光敏反应（莫西沙星和加替沙星）。4、中枢神经系统毒性：与茶碱或非甾体抗炎药合用时易产生中枢毒性中枢毒性与C7的取代基团有关。5、肝毒性和心脏毒性：N1引入2，4—二苯氟基的曲伐沙星—肝毒性C5引入甲基的格帕沙星—心脏毒性【抗菌作用】1、抗菌谱广，杀菌。抗G-菌强：大肠、痢疾、伤寒、变形、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。抗G+菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强）2、新品种（莫西沙星）：对G

5、+，厌氧菌（脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属、厌氧芽孢梭菌属）、衣原体、支原体（司氟沙星）、结核分支杆菌、军团菌增强。【作用机制】1.抑制DNA回旋酶（切割与连接功能）—抗G-菌重要靶点阻止DNA复制（对人影响较小）。DNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP负超螺旋正超螺旋喹诺酮类抗菌药(-)(-)(+)(-)(-)(-)2.抑制拓扑异构酶IV：—抗G+菌的重要靶点。解除DNA结节，解环连体，松弛超螺旋活性3.抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA复制错误及抗菌后效应等。DNA拓扑异构酶IV喹诺酮类抗菌药(-)【耐药性】本类药物间有交叉耐药。常见耐药菌：金葡

6、菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。耐药机制1.细菌DNA回旋酶染色体突变，与药物的亲和力降低。2.膜结构改变，通透性降低（大肠埃希菌）3.主动外排系统（金葡菌）【体内过程】1、口服吸收良好，但富含Fe2+、Ca2+、或Mg2+的食物会降低其生物利用度。2、肺脏、肾脏、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中的药物含量均高于血浆。脑脊液、前列腺、骨组织中的药物浓度低于血药浓度。3、多数药物肝、肾消除均很重要。培氟沙星肝脏代谢胆汁排泄氧氟，左氧氟，洛美，加替沙星70%原型肾脏排泄【临床应用】抗菌谱广、活性强、口服吸收好、与其他类无交叉耐药1、泌尿

7、生殖道感染环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星与β-内酰胺类同为首选，用于单纯性淋病萘瑟菌性尿道炎或宫颈炎；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药；对敏感菌所引起的前列腺炎均有较好疗效。2、呼吸系统感染左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用，首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌感染。替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。（除了诺氟沙星）3、肠道感染与伤寒首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎；对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，首选氟喹诺酮类或头孢曲松。由于氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，且

8、其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带