人工合成药物课件

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1、人工合成抗菌药物Syntheticantimicrobialagents河北医科大学药理教研室目标1，掌握喹诺酮类的抗菌机制、抗菌特点，临床应用2，掌握磺胺类抗菌药和磺胺增效剂的的抗菌机制和应用3，熟悉常用的喹诺酮及磺胺类药物的特点4，了解其他种类的人工合成抗菌药第一节喹诺酮类[概述]是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代(60年代)：萘啶酸（nalidixicacid），已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸（pipemidicacid)等。抗菌谱较窄，对G-菌有效，部分G+菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，用于尿

2、道或肠道感染。Quinolones第三代(80年代)：氟喹诺酮类（Fluoroquinolones）诺氟沙星norfloxacin、氧氟沙星ofloxacin、环丙沙星ciprofloxacin、左氧氟沙星levofloxacin等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，G-菌>G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。用于尿道或肠道感染。(综合疗效已经达到或超过二代头孢）第四代(97年至今)：莫西沙星moxifloxacin、加替沙星Gatifloxacin、曲伐沙星trovafloxacin等，为最新氟喹诺酮品种。抗菌谱较广，既保留了前三代抗G-菌的活性，有明显增强了抗G+菌

3、的活性，对军团菌、支原体、衣原体的作用也增强。对部分厌氧菌、G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE。呼吸道喹诺酮类药物。诺氟沙星norfloxacin依诺沙星enoxacin环丙沙星ciprofloxacin氧氟沙星ofloxacin第一代第二代第三代G-++++++G++++铜绿假单胞+++一、氟喹诺酮类（fluoroquinolones)药理学共同特性(1)抗菌谱广：G-(绿脓)、G+(金菌)、分枝杆菌、军团菌,衣原体,支原体、厌氧菌，某些药物对具有多重耐药性菌株也有较强活性，对铜绿假单胞菌及产酶金葡菌有效(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)PK特征好：口服吸收良

4、好,体内分布广,组织浓度高,t1/2长(4)临床应用广：主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染(5)不良反应少(6)价格低廉【抗菌机制】.（1）主要是通过抑制细菌的拓扑异构酶Ⅱ（DNAgyrase，G-菌）或者（拓扑异构酶ⅣG+菌），而影响细菌DNA的复制（主）。（2）诱导细菌DNA紧急修复系统（SOS）错误复制。（3）高浓度抑制细菌RNA及蛋白质的合成。（4）使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。回旋酶具有水解ATP和使双链DNA断裂及重新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA

5、的复制、转录、整合、表达都有作用；拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，螺旋酶的作用就是使DNA断开，形成负超螺旋。负超螺旋DNADNA螺旋酶嘌呤嘧啶子代DNADNA双链喹诺酮-核酸合成抑制剂拓扑异构酶IV细胞分化+Mechanismofaction正超螺旋DNA后链切口后链前移封口ActionoftypeIIDNAtopoisomeraseMechanismofaction形成正超螺旋DNA断裂（-）ABCD封闭负超螺旋（-）1.与DNA回旋酶A亚基结合G(-)抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡Me

6、chanismofaction回旋酶作用点正超螺旋DNA负超螺旋DNA后链切口后链前移AABB••BindingsitesofquinolonesATP-ATP-SOSMechanismofaction喹诺酮类靶点DNA回旋酶A——DNA链切口与封口B——能量转换，ATP水解，链的移位喹诺酮类作用靶点为A亚单位2.与拓扑异构酶IVG(+)解环连Mechanismofaction（诺氟沙星）（左氧氟）（加替）（环丙）（莫西）（吉米）Mechanismofaction【耐药性】细菌对其天然耐药极低，后天耐药却发展很快.本类药物之间存在交叉耐药。常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。耐药

7、机制回旋酶A亚基（gyrAgene）变异，药物与回旋酶亲和力。拓扑异构酶IV的变异基因突变导致细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失，细菌细胞壁结构致密）④外排泵（norA)基因高表达，主动排出机制增强菌体内药浓【药动学Pharmacokinetics】吸收：吸收迅速完全，吸收率>80%，诺氟和环丙沙星除外。络合二三价阳离子分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑等达治疗浓度。（培氟、氧氟、环丙:脑），左氧氟在细胞内浓度高