[医药卫生]第33章 人工合成抗菌药物

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1、喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物人工合成抗菌药物1喹诺酮类药物含有4-喹诺酮母核的合成抗菌药第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1973）第三代（氟喹诺酮类（含“F”），常用抗菌药）1990年前上市诺氟沙星（1979）培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星2第四代曲伐沙星（肝毒，停生产）莫西沙星、加替沙星1990年后上市左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星（心血管毒性）欧美已撤出市场3药动学吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余吸收率>80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨

2、、关节、前列腺、脑（左氧氟、氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）45氟喹诺酮类共性1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、结核分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑制DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好4、不良反应较少6抗菌作用（第三、四代）1、抑菌谱广G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球——敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感7喹诺酮类药物的抗菌作用机制：（1

3、）抑制细菌DNA螺旋酶，干扰DNA复制（主）——大多数G-菌（2）抑制拓扑异构酶Ⅳ（解链酶），阻碍DNA的合成——大多数G+菌（3）改变细胞壁成分——自溶酶891011AADNA的复制、RNA的转录、DNA的转位、重组和修复都要求DNA处于负股超螺旋状态。任何的解旋都会产生过多的DNA正股超螺旋，而回旋酶（又称为拓扑异构酶Ⅱ）的作用就是将其转变为负股超螺旋。在革兰阴性细菌，喹诺酮类的靶位是回旋酶。而在革兰阳性细菌，喹诺酮类药的靶位是拓扑异构酶Ⅳ12DNA回旋酶A——DNA链断裂与重接B——能量转换，ATP水解喹诺酮类靶点喹诺酮类作用靶点为A亚单位BsubunitAsubunit13耐药性：

4、存在交叉耐药，有增长趋势机理：回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓度主动排出机制14临床应用敏感菌感染1、泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效2、肠道感染细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他骨髓炎、关节感染五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）15不良反应1、胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）2、中枢神经系统兴奋症状：焦

5、虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。心脏毒性罕见但严重不宜常规用于儿童，孕妇、哺乳妇女禁用16常用药物特点诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为35~45%，血浓度较低主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般17环丙沙星（Ciprofloxacin）应用最普遍，F为70%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低，体外抗菌活性最强抗菌作用：对G

6、-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感嗜血杆菌、绿脓等，对产酶奈瑟淋球菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染、治疗伤寒及抗TB药（二线）18氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍，达95%分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药19左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍3、不良反应少20洛美沙星（Lomefloxa

7、cin）特点：1、生物利用度高（98%）2、抗菌活性较氧氟沙星强3、t1/2长，存在PAE，1次/d4、光敏反应发生率较高应用：泌尿道生殖器官、皮肤和软组织、呼吸道、眼科感染的治疗21氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强2、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙）3、生物利用度高（近100%）4、t1/2长，1次/d应用：厌氧菌，支、衣原体感染22第四代喹诺酮类莫西