缬沙坦防治糖尿病肾病肾间质纤维化作用机制研究（可编辑）

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1、绷沙坦防治糖尿病肾病肾间质纤维化作用机制研究toAthesissubmittedZhcngzhouUnivcrsityMasterfortheofdegreeinrenalintcrstitialfibrosisEffectsofvalsartanpreventratsdiabeticTheFirstnephropathyPostgraduate:GuoSupervisor：TangDepartmentAffiliatcdofofQingLinNephrologyUniversityHospiLalZhengzhouZhengZhou450052,Henan2011April原

2、创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，木论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。FI期：弘f『年岁月垢H学位论文作者：奄为慧学位论文使用授权声明大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复卬件和电子版，允许论文被查阅和借阅；木人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论

3、文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。日期驯年j月心日学位论文作者：韬纤维化是ESRD的共同的病理学特点，因而尽早的延缓甚至逆转肾间质纤维化对防治DN进展有重要意义。绷沙坦作为一种血管紧张素受体拮抗剂，具有肾脏保护作用，其治疗糖尿病肾病防治间质纤维化的作用机制尚未完全明了。本研究Q、以大鼠糖尿病。丨肾病模型为研究对象，应用绻沙坦进行干预，分别检测11IF一1TTMP一1、MMP一9在肾间质中mRNA的表达变化，并结合尿蛋白定量及肾功能等其他牛化指标，进而阐明DN间质纤维化的发牛机制，同时

4、为临床应用ARB类药物绳沙坦治疗糖尿病肾病提供理论依据。方法g,由河南省实验动物中心提供。随机分为正常对照组C组，18只、糖尿病肾病模组D组，18只和绷沙坦治疗组T组，18只。动物禁食12小时，D组、T组大鼠采用链尿佐菌素STZ以60mg/kg一次性单侧腹腔注射制备糖尿病肾病大鼠模型，C组动物注射等量的缓冲液。稳定3天后尾静脉采血测定血糖，将血糖大于16.7mmol/L为DM模型动物造模成功。普通饮食继续喂养3周，用金属代谢笼收集24小时尿液后，用磺基水杨酸法，并行空白对照测定24小时尿蛋白排泄量，当24小时尿蛋白定量^30mg吋确认DN大鼠模型成功。造模后T组大摘要鼠给予绷沙

5、坦混悬液按40mg/kg??d一次性灌胃，C组和D组大鼠给予同等体积蛋白；收集24小时尿标本进行尿蛋白定量；肾脏称重，计算肾脏指数肾重/体重肾组织进行石蜡切片、Masson染色、免疫组织化学法测定HIF-IQ、TIMP-1.MMP一9在肾组织的表达变化，RT-PCR测定上述三因子的mRNA的表达变化。实验期间自由饮水、进食，不使用胰岛素及其他降糖药物。结果1实验室检查DN大鼠造模成功后，D组T组大鼠的血糖即明显高于C组尺0.05,且在整个实验过程中，血糖持续在高水平见表1。C组大鼠血糖、血浆白蛋白、24小时尿蛋白定量、肾脏指数，血肌肝从4周到12周无明显差别，D组大鼠血浆白蛋白

6、、24小时尿蛋白定量、肾脏指数、血肌酹与同时间C组相比有显著差异尺0.05,在8周末、12周末T组大鼠24小时尿蛋白定量、肾脏指数,血肌酹显著低于相应D组，血浆口蛋口高于D组只0・05见表2-52.免疫组化正常对照组HIF一IQ、TIMP一1在肾间质及肾小管上皮细胞内极少量表达，MMP一9表达呈阳性。D组及T组中H1F—IQ,TIMP-I与MMP一9均表达于肾小管上皮细胞的胞浆中，8周与12周时,T组与D组相比较,TIMP-I与HIF-1Q表达相对减少，姗P—9表达相对増多。3.Masson染色D组、T组大鼠肾间质胶原相对面积Masson染色肾间质蓝染区面积与视野面积的比值明显

7、高于C组尺0.05,从8周起T组肾间质胶原相对面积低于D组尺0.05o见表6,图4.1-4.92.RT-PCR技术C组H1F-1少0.05oD组、T组HIF—la、TIMP-ImRNA的表达明显高于正常对照组尺0.05,并随时间的变化逐渐增加，在8周、12周时*T组的表达水平低于相间的变化逐渐减少，在8周、12周时T组的删P-9mRNA表达水平高于相应D组尺0.05o见图A、1、2、3摘要a,TIMP-1与肾问质纤维化RTF2.相关性分析：糖尿病大鼠模型屮IIIF—1面积及血肌酹成正相关，M