上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)临床试验安全性数据的总结与评价(荐)

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1、栏目标题作者部门止文内容化药药物评价>>临床安全性和有效性评价上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）-临床试验安全性数据的总结与评价杨焕审评五部杨焕摘要：风险评佔即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个牛命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安

2、全性数据库的规模人小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。关于临床试验屮的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和牛物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。一、安全性数据的总结和分析

3、一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多人程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各纽间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因索，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等;最后，通过分析因不良事件

4、（不管是否与药物有关）而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需耍采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和対照药出现的不良事件均应报告。1.用药/眾露的程度临床试验屮受试者的用药/暴露时间建议以药物使用时间的平均数或屮位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示，同时应按年龄、性别、种族进一步分组，或通过其他方

5、式列出各亚组的数目，如疾病（疾病不止一种）、疾病的严重程度、伴随的其他疾病等。临床试验中受试者的用药/暴露剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成每口平均剂量下有多少受试者数。试验的总结报告可以将用药/暴露剂量和用药/暴露时间结合起来表示（剂量■时间），如在一个普通剂量、最人剂量或最人推荐剂量下冇一定暴露时间（至少1个月）的患者数。有时剂量用实际每日给予量，即累积剂量更合适，根据mg/kg或mg/m2为单位计算。同时暴踞丁•不同剂量下的患者可根据年龄、性别、种族或其他情况进一步分组。临床安全性分析中，鼓励尽可能

6、提供同时提供发生不良事件或实验室检查异常时的药物浓度数据，如某--不良事件发生时的浓度、最高血药浓度、曲线下面积等信息，有助于明确其与不良反应及实验室结果异常之间的关系。1.不良事件的描述和分析描述所发生的不良事件最简单用粗率（cruderate）表达，粗率是根据发生不良事件的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的，是不良事件发生情况的最通用的度量方法，也是产品说明书屮最常用的一种指标。临床报告中对临床试验中受试药物和对照药物的所冇不良事件均应进行描述和分析，并以图表方式直观表示，所列图表应按不良事件累及人

7、体的器官系统显示其发生频度、严重程度以及与用药的I大1果关系。注意提供重度症状和体征的处理（TESS）数据表格，表中应包括每例不良事件，每个治疗组出现此事件的患者数及发生率。若属于肿瘤化疗周期性的治疗，应列出每一周期屮所出现的不良反应结果。分析时需要比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度（建议使用WHO,NCI毒性分级标准，如轻、中、重度）及因果判断分类进行。需耍时尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单独罗列

8、进行总结和分析，需耍特别关注死亡、其他危重或重度不良事件，内容还应包括可相关的实验室检查、生命体征及体检的异常结果。并在附件屮附病例报告，提供内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、结局）和因果关系判断等。3•与女全性有关的临床实验室检查、生命体征及体格检查对每项实验室检查值及生命休征、体格检查指标进行描述，对试验过程屮每一时间点（如每次访视时）的每