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1、上市前药物临床安全性评价与风险评估审评五部 杨焕2007年12月（一）--国内外药物不良反应监测的历史与发展摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最
2、新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。 20世纪是药物蓬勃发展的时期,随着30年代青霉素的开发，各类新药层出不穷,药品作为防治与诊断疾病的重要手段,在保障人类健康方面发挥着越来越重要的作用。但药品具有两重性,一方面可以防病治病,促进患者生理机能的恢复,另一方面也可能引起危害人体的药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR），同时给社会、家庭造成沉重的经济负担。据评估,中国每年约有5000万人住院,其中至少250万人(20%)是因ADR住院,50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人,从而增加医药费40亿元。
3、 加强药物不良反应监测和安全性监管，利弊权衡药品风险，对于保障公众安全、有效合理用药是十分必要的。一、 药物不良反应监测发展史的重要阶段1.药物不良反应监测和报告制度的形成在新药发展史上,由于当时药物临床前药理学/毒理学研究及临床研究的认识水平的局限性和药品监管系统不尽完善,造成临床应用中出现患者中毒,致残,甚至死亡的现象。20世纪典型的重大药害事件有30年代的磺胺酏剂事件和60年代的沙利度胺(反应停)事件。磺胺酏剂事件引发美国政府对其联邦食品药品法规修订,强调药品上市前必须进行毒理研究,药品生产者必须把安全性资料报告FDA进行审批,由此全球开始关注药品安全性问题。反应停
4、事件引发新一轮对药品安全性的关注和研究,许多国家政府为此修订相关注册的法律法规。此后还有异丙肾上腺素喷剂引起致命性心律失常、氨基比林引起粒细胞减少、氯碘羟喹引起急性脊髓视神经病变、己烯雌酚引起下一代少女阴道癌、氯霉素和保泰松引起再生障碍性贫血等，这些事件也说明,即使按法规要求进行了上市前安全性评价,对新药临床应用安全性有了基本认识的情况下,仍然存在着临床用药风险。人们逐渐认识到,不仅药品上市前要进行严格的安全性评价,对上市后的药品也应进行ADR监测,至此各国开始实施ADR报告制度，这是人类对ADR认识的一次飞跃。 ADR的报告和监测,国际上通称为ADR志愿报告系统(sp
5、ontaneousreportingsystem)。欲发挥这一体系的预期作用,取决于ADR监测实践中,ADR报告率的高低和报告的质量。2.药物不良反应监测的国际合作模式 随着药品使用的国际化,人们认识到,药品不良反应监测需要国际合作。1962年,一些世界卫生组织(WHO)成员国提出,WHO应该制定一个国际合作计划,在药品安全性、有效性方面进行经常性的信息交流,以保护各国人民的用药安全。WHO于1968年制定了国际药品不良反应监测计划,并成立WHO协作组。1970年迁日内瓦更名“世界卫生组织药物监测中心(WHODrugMonitoringCentre)”,1978年再迁瑞
6、典乌普萨拉更名为“世界卫生组织国际药物监测合作中心”,简称乌普萨拉中心(UMC)。UMC的成立是ADR监测的又一个重要阶段,它标志着药品ADR监测国际合作的开始。 WHO国际药物监测规划（InternationalDrugMinitoringProgramme）和UMC已联合建立一个系统用来评估疫苗的安全性，以促进全球更有效的信息交流。3.药物不良反应监测同时强化安全性监管 继反应停事件后,各国政府纷纷通过立法,完善药品监督管理措施,加强了对药品安全性评价的规范和要求。由于ADR志愿报告制度难以正确判断因果关系和ADR的发生率,且漏报率较高,美国食品药品管理局（FD
7、A）在1985年修改有关法律程序和管理文件,要求企业必须对严重和新发现的ADR在15日内报告,其他的ADR需提交药品上市后年度定期安全性汇总报告（PSURs）。此后,英国、澳大利亚等国家也作出规定,强调志愿报告和法定报告并存形式,这是ADR工作的又一里程碑。 发达国家如美国FDA对于药品安全性监管有一套严密的工作程序,它要求药品生产企业、医疗卫生机构、零售药房、私人诊所等对出现的ADR,均要报告FDA药物安全办公室(ODS),FDA对于出现非预期严重不良反应的药品,要求进行风险评价和利弊权衡。当风险大于获益时,
