核苷类似物治疗乙肝发生变异宜联合他药

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1、核昔类似物治疗乙肝发生变异宜联合他药核昔类似物治疗乙肝发生变异宜联合他药目前慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。其中，抗病毒治疗是关键，目前明确有抗乙肝病毒疗效的药物包括a干扰素及核莒（酸）类似物。相比较干扰素类药物，核莒（酸）类似物的特点是服用方便、不良反应小、适应证广泛、适合长期应用。L-核昔类似物组拉米夫定（LAM）的问世是慢性乙型肝炎治疗的一个重要突破，它能够有效抑制病毒复制。临床试验表明，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，长期治疗可以明显降低肝纤维化和肝硬化的发生率,降低肝功能失代偿和

2、肝癌发生率。对于失代偿性肝病，我国《慢性乙型肝炎防治指南》明确建议可以应用LAM治疗以延缓疾病的进展。对于乙型肝炎肝移植患者，移植后联用拉米夫定与乙肝免疫球蛋白（HBIG）,可明显降低移植后乙肝病毒再感染，并可减少HBIG剂量。拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎疗效也与成人相似，安全性良好。此外，针对阻断乙肝病毒母婴传播、治疗乙肝病毒相关性肾炎的一些研究，拉米夫定均取得较好效果。当然，拉米夫定的高耐药问题（5年累计基因型耐药发生率约80%）限制了其长期应用，如果发生拉米夫定耐药，目前推荐加用阿德福韦或替诺福韦，改用或加用恩替卡韦。替比夫定是胸腺卩密

3、睫脱氧核昔类似物，研究表明，其对乙肝病毒DNA的抑制作用明显比拉米夫定强，对HBeAg阳性或阴性的慢性乙肝患者，治疗1年后的病毒学指标都有更好的反应性。在HBeAg阳性患者治疗2年中基因型耐药累计发生率为21.6%,3年和4年的数据尚不清楚。其耐药后的处理同拉米夫定。无环磷酸酯组阿德福韦是无环卩票吟类核营类似物，临床试验表明，其对HBeAg阳性慢性乙肝患者可明显抑制乙肝病毒DNA复制，其3年耐药发纶率分别为0、1.6%和3.1%；治疗IlBeAg阴性者，3年的耐药发生率分别为0、3.0%和5.9%〜11%,5年累计基因型耐药发生率约20%〜2

4、9%。由于耐药率较低，且病毒能持续被抑制，所以阿德福韦成为HBeAg阴性的慢性乙肝患者治疗的首选约物之一。本约对拉米夫定耐药变杲的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。阿德福韦无论是单独还是与拉米夫定联合应用都有明显疗效。阿德福韦耐药时，目前推荐加用拉米夫定或替比夫定或恩替卡韦。环戊烯组恩替卡韦是环戊酰鸟昔类似物，具有很强的抗乙肝病毒作用，对乙肝病毒DNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成等3个阶段均起抑制作用。II/III期临床研究表明疗效优于拉米夫定；III期临床研究表明,对发生YMDD变异者将剂量提高也能有效抑制乙肝病毒DNA复制,但是疗效

5、不如初始病例，发生变异的风险也有所提高。恩替卡韦治疗3年，超过90%患者乙肝病毒DNA阴转，对病毒的抑制不受基线乙肝病毒DNA水平的影响。对初治患者治疗1年吋的耐药发生率为0,而•且对于IlBeAg阴性或阳性患者4年耐药率VI%,但对已发生YMDD变异患者治疗1年吋的耐药发生率为5.8%。恩替卡韦耐药吋，目前推荐加用阿德福韦或替诺福韦。讨论耐药是核昔（酸）类药物长期抗病毒治疗所面临的-个重要问题。由于乙肝病毒复制本身的特点，对任何一种药物来讲，耐药都是无法避免的。与耐药有关的因素包括宿主因素（既往治疗、依从性），病毒因素（基线乙肝病毒DNA水

6、平、体内的耐药毒株、治疗初期病毒学应答）和药物因素（抗病毒强度、耐纱基因屏障）。基于病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关，将病毒载量降至不可测水平可减少耐药发生的可能，因此使用强效的抗病毒药物，同吋选择具有高耐药基因屏障的药物，提高患者依从性，早期应答不理想及吋加药，避免单药序贯治疗，将有助于预防耐药的发生。如果经检测DNA序列证实确已发生了变异，最好不要轻易停用以前一直在用的药物，最好加上一种新的没有交叉耐药的药物。以拉米夫定为代表的传统核背类抗病毒药物在抗乙肝病毒治疗方面显示了良好的效果，新的核甘类药物的开发和应用将为临床提供更多的治疗选

7、择。起始强效抑制病毒、晚期加药策略可以延长有效药物的治疗时间，延迟病毒耐药的产牛，使慢性乙肝患者终身治疗成为可能，从而可以进一步提高慢性乙肝患者的半活质量和生存吋间。