核苷酸类药治疗慢乙肝的耐药及管理

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1、核苷(酸)类药物治疗慢乙肝的耐药及其管理感染科谢丽平2014-9-30背景中国国家食品药品监督管理局已批准5类核苷（酸）类药(nucleosideandnucleotideanalogs，NAs)用于慢性乙型肝炎患者(chronichepatitisB，CHB)治疗。用这些药物可对CHB患者进行有效治疗，但常发生乙型肝炎病毒(HBV)对NAs的耐药，导致治疗失败和疾病进展。本文综述了HBV对NAs的耐药机制，以及专家对耐药管理和预防的共识。背景近年来，我国、亚太、欧洲和美国肝病学会先后对慢性乙型肝炎诊治指南或共识进行了更新，对NAs耐药的预防和管理提出了新的认识和建议

2、㈣。2008年我国有关专家曾发表《乙型肝炎病毒耐药专家共识》(以下简称共识》)，并在2009年更新，国内许多专家曾对此《共识》提出宝贵的意见和建议，并对目前我国慢性乙型肝炎抗病毒治疗中较为普遍存在的耐药问题感到担忧。因此，由《中国病毒病杂志》、《中华传染病杂志》、《肝脏》和《临床肝胆病杂志》发起，《传染病信息》、InfectionInternational(electronicedition)、《实用肝脏病杂志》、《中国病原生物学杂志》、《中国肝脏病杂志(电子版)》、《中国实用内科杂志》、《中国预防医学杂志》、《中华肝脏病杂志》、《中华临床感染病杂志》和《中华实验和临

3、床感染病杂志(电子版)》参加，组织专家撰写《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》一文。核苷（类）药物耐药率现状NAs：拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)。由于不同NAs的抗病毒效力和耐药基因屏障(geneticbarrier)不同，这些药物长期治疗的耐药率差异显著。核苷（类）药物耐药率现状核苷（类）药物使用现状目前，我国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药问题较为严重。如在NAs治疗中，存在多种不规范的治疗情况，包括单药随意序贯、短期内频繁换药或加药，以及耐药后不合理加药或换药等。核苷（类）药物

4、使用现状在欧洲、美国、日本和韩国等国家和地区，NAs初治患者中，高效、低耐药NAs使用比例达80％～90％，而在我国大陆，81％的患者仍用低效、高耐药NAs初始治疗，其中30％使用LAM，35％使用国产ADV。对我国大陆110个城市741家医院的684份有效问卷分析显示，LAM经治慢性乙型肝炎患者占39.6％。这除与我国患者的经济条件有关外，还与医务人员对耐药重要性的认识不足有关。核苷（类）药物耐药及应答的相关定义原发耐药突变(primarydrugresistancemutation)药物作用靶点的基因及其编码的氨基酸发生突变，导致突变的病毒株对治疗药物的敏感性下降

5、。原发耐药突变株对药物的敏感性降低，但其复制能力低于野毒株。继发耐药突变(sec0ndarydrugresistancemutation)或代偿性耐药突变(compensatorydrugresistancemutation)在原发耐药突变的基础上，突变病毒株在其他位点发生突变，使突变的病毒复制能力部分恢复并对药物的敏感性进一步降低。核苷（类）药物耐药及应答的相关定义基因型耐药(genotypicresistance)在抗病毒治疗过程中，检测到与乙型肝炎病毒(HBV)耐药相关的位点突变。表型耐药(phenotypicresistance)在体外细胞复制系统中证实HBV

6、基因组中1个或1个以上位点突变，使病毒对药物的敏感性降低(以EC50表示)。核苷（类）药物耐药及应答的相关定义交叉耐药(crossresistance)针对1种抗病毒药物出现的耐药突变，导致病毒对另1种或几种抗病毒药物的敏感性也下降，甚至出现耐药。多药耐药(multidrugresistance)至少对2种无交叉耐药谱且是不同类别的NAs耐药。核苷（类）药物耐药及应答的相关定义原发无应答(primarynon-response)在依从性良好的情况下，用NAs治疗3个月(12周)时，HBVDNA下降<1lgIU/ml。部分病毒学应答(partialvirological

7、response)在依从性良好的情况下，治疗至6个月(24周)时，仍能检测到HBVDNA，但下降>1lgIU／ml。{判定部分病毒学应答的时间因NAs类别而异，对于低耐药基因屏障NAs，如LAM和LdT，判定时间为6个月(24周)，而对于高耐药基因屏障NAs，如ETV和TDF，判定时间为12个月(48周)}完全病毒学应答(completevirologicalresponse)在抗病毒治疗时，用灵敏的实时PCR检测，HBVDNA检测不到或低于检测下限。核苷（类）药物耐药及应答的相关定义生物化学应答(biochemicalresponse)在抗病毒治疗