核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.doc

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1、核昔和核昔酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理摘要：中国国家食品药品监督管理局己批准4类核背和核背酸类药物(NAs)用于慢性乙型肝炎患者(CHB)治疗。用这些药物可对CHB患者进行有效治疗，但常发生乙型肝炎病毒(HBV)对这些NAs发生耐药，导致治疗失败和疾病进展。本文综述了HBV对NAs的耐药机制，以及专家对耐药管理和预防的共识。关键词：乙型肝炎，慢性；耐药；核苛和核背酸类药物；管理1核昔和核昔酸类药物耐药现状及危害冃前我国用于治疗慢性乙型肝炎的NAs主耍有4种:拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)

2、、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)o在欧美及亚洲的一些国家和地区，还有替诺福韦酯(TDF)等。由于不同NAs的抗病毒效力和耐药基因屏障(geneticbarrier)不同，这些药物长期治疗的耐药率差异显著。根据现冇临床试验数据，对于初治慢性乙型肝炎患者，LAM治疗1年的耐药率为24%,治疗5年的耐药率高达70%[7-9]oLdT治疗2年，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的耐药率分别为25%和ll%[10-ll]oADV治疗5年，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的累积耐药率分别为42%和29%[

3、12-13]o我国报道，ADV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者5年累积耐药率为14.6%[14]o口木和中国香港报道，ETV治疗3年时的耐药率为1.7%和1.2%[15-16]OTDF的2次III期临床试验结果表明,426例慢性乙型肝炎患者(其中176例HBeAg阳性，250例HBeAg阴性)用TDF单药治疗至144周时,34例(8%)HBVDNA水平$400拷贝/ml(69IU/ml)_,其中10例于32^120周间停用TDF,20例于72~96周间加用恩曲他滨,4例HBVDNA水平$400拷贝/ml(

4、69IU/ml),但均未检测到相关的耐药位点突变[17]o目前，我国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药问题较为严重。如在NAs治疗中，存在多种不规范的治疗情况，包括单药随意序贯、短期内频繁换药或加药，以及耐药后不合理加药或换药等。在欧洲、美国、日本和韩国等国家和地区，NAs初治患者中，高效、低耐药NAs使用比例达80%~90%,而在我国大陆，81%的患者仍用低效、高耐药NAs初始治疗，其中30%使用LAM,35%使用国产ADV。对我国大陆110个城市741家陕院的684份冇效问卷分析显示，LAM经治慢性乙型肝炎患

5、者占39.6%[18]0这除与我国患者的经济条件有关外，还与医务人员对耐药重要性的认识不足有关。NAs治疗长期抑制病毒复制，能减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，从而延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及并发症的发生[19-21]oSu阴等[21]的荟萃分析显示，与不治疗相比，用LAM治疗能使HCC发生风险降低78%(相对风险为0.22)。与未发生耐药患者比较，耐药不仅使己取得的治疗效果(如组织学改善)丧失，还可导致肝脏病变急剧恶化，使疾病加速进展为肝衰竭，增加肝移植率、HCC发生率和病死率[9,22-25]o同时

6、，交叉耐药、多药耐药等使后续治疗方案变得更为复杂和困难，并可能增加发生终末期肝病的风险。2核昔和核昔酸类药物耐药及应答的相关定义2.1原发耐药突变(primarydrugresistancemutation)药物作用靶点的基因及其编码的氨基酸发生突变，导致突变的病毒株对治疗药物的敏感性下降。原发耐药突变株对药物的敏感性降低，但其复制能力低于野毒株[26]o2.2继发耐药突变(secondarydrugresistancemutation)或代偿性耐药突变(compensatorydrugresistance

7、mutation)在原发耐药突变的基础上,突变病毒株在其他位点发生突变，使突变的病毒复制能力部分恢复并对药物的敏感性进一步降低[26]o2.3基因型耐药(genotypicresistance)在抗病毒治疗过程中，检测到与乙型肝炎病毒(HBV)耐药相关的位点突变[26]o2.4表型耐药(phenotypicresistance)在体外细胞复制系统中证实HBV基因组中1个或：[个以上位点突变，使病毒对药物的敏感性降低(以EC50表示)[26]o2.5交叉耐药(crossresistance)针对1种抗病毒药物

8、出现的耐药突变，导致病毒对另1种或儿种抗病毒药物的敏感性也下降，甚至出现耐药[26]o2.6多药耐药(multidrugresistance)至少对2种无交叉耐药谱且是不同类别的NAs耐药[26]。2.7原发无应答(primarynon-response)在依从性良好的情况下，用NAs治疗3个月(12周)时,HBVDNA下降<llgIU/ml[4-5]o2.8部分病毒学应答(partialvirologic