核苷酸类药物治疗的机制和临床管理.ppt

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1、核苷（酸）类药物耐药的机制及临床管理耐药的临床数据耐药的临床管理耐药的分子机制与途径耐药的相关概念影响耐药的因素内容核苷（酸）类药物耐药的分子机制和途径第一部分HBV的形态及结构HBV的基因组特点肝细胞膜细胞核细胞浆HBV肝细胞HBsAg囊膜抗原成分翻译部分双链内质网A(n)(-)DNAmRNAcccDNA有包膜的前基因组转录逆转录HBV核苷类药物HBV的复制过程HBV耐药突变的命名HBV耐药变异以国际通行的氨基酸单字母加变异位点来标记。起初，HBV耐药突变的位置是从HBV聚合酶的第一个氨基酸数起。由于HBV8个基

2、因型的HBVpol长短不同，以不同HBV基因型为参照，YMDD所处的位点不同，同样的YMDD变异被报道成M552V、M550V、M539V等不同命名。由于各基因型的逆转录酶区均为344个氨基酸，为避免混乱，目前将HBV耐药突变统一从逆转录酶功能区的第一个氨基酸数起并加前缀rt(例如YMDD变异被命名为rtM204V/I)。845a.a.Pol/RTABCED1183349692YMDDI(G)II(F)(rt1)(rt344)TerminalproteinRNaseHSpacer核苷（酸）类似物根据分子结构的分类L-

3、核苷类，以拉米夫定、替比夫定为代表，此外还有处于临床试验阶段的恩曲他滨、克拉夫定等；无环磷酸盐类，如阿德福韦酯、替诺福韦；环戊烷/戊烯类，如恩替卡韦。作用靶点均为HBV聚合酶的逆转录酶区四种核苷（酸）类似物的常见耐药位点845a.a.Pol/RTABCED1183349692YMDDI(G)II(F)(rt1)(rt344)LMVETVM250VADVA181V/TN236TLdTM204ITerminalproteinRNaseHSpacerL80V/IV173LL180MA181V/TM204V/I/SL80I/

4、VT184A/G/I/S/L/FM204V/I/SS202G/IL180MI169TL180M影响HBV耐药产生的因素第二部分影响HBV耐药产生的因素病毒突变频率病毒复制率及其数量药物的选择压力突变株的复制适应性复制空间的可用性(一)病毒突变频率HBV聚合酶没有3′～5′核酸外切酶活性，是缺乏校正功能的逆转录酶，不能有效识别核苷酸的错配，这就决定了HBV在复制过程中有很高的突变频率。HBVDNA的天然突变频率比其他DNA病毒高10倍左右。体内的HBV以准种形式存在，在治疗之前就存在着各种不同的病毒群，其中有可能包含与

5、耐药相关的变异株。准种病毒准种是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态种群。基因型是界定全基因组差异>8%或S基因差异>4%，准种的基因差异一般来讲小于这两个界值，一般是2—5％。天然变异(二)病毒复制率及其数量HBV有很高的复制率，加上HBV聚合酶的突变频率,使得在有高复制HBV的个体中每天至少产生1010个位点的突变。这些突变多数是无害的，但相对而言则增加了耐药突变的发生几率。(三)药物的选择压力在治疗过程中出现耐药突变的几率取决于该药物的效力:抗病毒效力低的药物：对病

6、毒的选择压力小，因此，病毒耐药性出现的概率不高；对病毒复制完全抑制的药物：由于突变的产生依赖于病毒的复制，所以很少发生耐药现象。单一治疗仅在单个靶位点上发挥不同程度的抗病毒作用，因此其耐药的发生概率最高。理想的治疗方案是抗病毒活力作用在不同的靶位点，从而可以显著降低耐药准种的选择出现。基因屏障(四)突变株的复制适应性复制适应性可定义为在自然选择压力下生成子代的能力。当病毒出现变异时，它与dNTP的结合能力是下降的，同样它与核苷类似物的结合能力也是下降的。变异的病毒想要成为占有主导地位的病毒就需要增强它的复制能力。辅助

7、或者代偿性变异位点就是基于这种需求而出现的。药物主要变异位点代偿性变异位点LMVrt204rt180rt173rt80ADVrt181或rt236rt80ETVrt204+rt180+rt184或rt202或rt250rt169核苷（酸）类似物的代偿性变异位点：（五）复制空间的可用性HBV的复制空间即是肝脏供给新的转录模板或cccDNA分子空间的潜在能力。病毒的复制需要病毒来占据肝细胞的cccDNA.然而当所有肝细胞被占据之后，怎样才能得到需要的复制空间呢？那就需要肝细胞被破坏之后产生新的复制空间。实际上，肝细胞本来

8、的存在时间是100多天，但是当肝脏存在炎症时，肝细胞的破坏会增多，再生也会增多，变异的病毒就可以进入到肝细胞核里从而成为复制的模板，占有了复制的空间。这也就将病毒的变异与血清转氨酶联系起来了。耐药的相关概念第三部分耐药耐药是由于HBV对药物发生适应性突变，导致药物抑制病毒作用的敏感度下降，临床的相应表现为被抑制的病毒重新复制（HBV重新升高），