奥美拉唑肠溶片的临床前研究

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1、一、立项奥美拉哩（1）奥美拉卩坐［Omeprazole,简称OPZ,化学名为52甲氧基222｛［（42甲氧基23,52二甲基222毗噪）甲基］亚磺•酰基J21H2苯并咪哇（I）】为第一个上市的质子泵抑制剂。其化学稳定性好，对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面，比H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。该药无严重的副作用，耐受性良好，适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓2艾氏综合症，是目前已发现的胃

2、酸抑制剂中疗效最强者之一。奥美拉畔是由瑞典ASTRA公司研究开发的，于1988年上市，到1992年已有65个国家批准使用。1998年销售额为40.47亿美元，按单一药品销售额计列第一位，国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目。目前国内的生产厂家有：常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工（华东医药集团）等二、剂型的选择：片剂三、处方的研究：奥美拉卩坐10g,预胶化淀粉20,微晶纤维素10g,乳糖30g,竣甲基淀粉钠5g,碳酸氢钠5g,聚维酮lg,硬脂酸镁0.5g,制成1000片四、制

3、备工艺研究：1合成方法奥美拉卩坐最早的合成专利报道于1979年。奥美拉卩坐结构分为苯并咪畔和毗呢两部分,虽然其合成包括了许多步骤，但合成方法大致可分为两大类1.1缩合直接制备I该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪卩坐碱金属盐和烷氧基毗唳金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在0°C〜12CTC,取决于所用碱金属离子M和组分X,溶剂的沸点是最佳操作温度，收率72%oM=K=Na•丄1;X=卤淹F,烷基硫酸根离子等1.2硫醸氧化制备I先合成硫醸（II）,再将硫瞇氧化制备成I,有4条合成路线:由52甲氧基21H2苯并咪畔222甲硫瞇碱

4、金属盐和22氯23,52二甲基242甲氧基毗噪制备II,再氧化得I。/MbenzeneI⑵由甲氧基邻苯二胺和[(3,52二甲基242甲氧基2毗噪基)甲基]2硫代甲酸制备II,收率为75%[3,5];或由甲氧基邻苯二胺和[(3,52二甲基242甲氧基2毗喘基)甲基]2硫代甲酸酯制备II,收率90%以上[6,7],再氧化得I。R=H;Ci-C4烷基⑶Ftl22氯252甲氧基苯并咪卩坐和42甲氧基23,52二甲基222毗噪基甲硫醇瞇化得II[3,8],再氧化得IoNaOH/生QH“[O]〔⑷由22競基252甲氧基2苯并咪畔(III)

5、和22氯甲基23,52二甲基242甲氧基毗呢(IV)的盐酸盐制备II,反应不用质子受体。反应温度一般在0°C〜150°C,温度取决于所用溶剂的沸点，反应时间在0.5h〜12h,收率85%,11再氧化得I。NaOHAleOH此该类合成方法最后一步都是将11氧化成I。常用的氧化剂列入表lo其中间氯过氧化苯甲酸最为常用。但序号3选用的氧化剂较佳，不仅反应条件简单、快捷、收率高，且对环境无污染，反应后产物也不带毒性；序号5选用的氧化剂虽使反应操作简单，反应要求也不高，但过量的双氧水易使亚飙进一步氧化，使用溶剂二氯甲烷对环境有害，另外，

6、催化剂V205使产品带有毒性。2重要中间体的合成1.1III的合成以对甲氧基苯胺为原料，经乙酰化、硝化反应得42甲氧基222硝基乙酰苯胺，收率85%;再水解得42甲氧基222硝基苯胺(V),收率90.5%,m.p.122°C〜124°C°V经还原、环合可得III。HNO3HQ3幻H表1不同氧化剂氧化硫矗合成奥美拉喘•览丧序号氧化刑溶利及催化別收率(％)备注CH:Cb92[12】1丫■87不纯用溶刑町减少成底及对环境的污染【”】COsH■旷EtCO^i90[14.15]DQ3MeOH/HK）9210「反应3Qnin：16]（纯度

7、995%）o4NaD4■75[5]5HQzAleiCOHCH2C12/V2OS935室温卜•反应lhInl>(1)还原、环合反应分两步进行第一步还原有两种方法：一为用氯化亚锡还原,但操作复杂、辅料贵、“三废”多、单耗大，收率只有42%〜62%;二为用RaneyNi催化盘化，虽然收率较高(84%)，“三废”较少，但需345kPa〜551kPa的盘气，生产场所必须防爆防火，后处理需高真空减压蒸傳，生产上有一定困难。第二步环合文献［21］用二硫化碳和氢氧化钾在85%乙醇溶液中回流完成，反应温度高，溶媒体积大，产品纯化需柱层析，收率也

8、较低(72%),批量生产存在较大困难，特别是由于屮间体42甲氧基21,22苯二胺(VI)极易氧化，室温存放变色很快。分步反应对终产物的质量和收率带来较大影响。(2)还原、环合一锅绘V用铁粉还原得到VI;不经分离，加入乙氧基荒酸钾直接缩合闭环制备III,两步总收率为94%;或以