药物性肝损害——机制、诊断和防治

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1、药物性肝损害一一机制、诊断和防治药物性肝病的发生率？据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的屮草药可引起药物性肝病？药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%?全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3・9%?每年14/100,000位居民发生DILI其中12%需要住院，6%死亡？发病率是每年上报DILI的16倍?但仍然可能低于实际数量Hepatology2002;36:451-455.几种药物引起肝病的发生率廿草的秘密——天然甘草酸为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？为什么“甘草”会倍受医生关注？明确的抗炎保肝作用广泛应用于各类肝损伤治疗18a

2、—甘草酸和18B—廿草酸存在多个手性碳，但只有C-18位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤甘草酸制剂的研发丿力程甘草酸家族最新一代一一天晴甘美天晴甘美肝脏靶向性高，更有效防治肝损伤天晴甘美具有多种肝细胞保护机制天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子，防治药物性肝损伤天晴甘美抑制肝脏P450酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤天晴甘美可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时相,防治药物性肝损伤天晴廿美可升高D-GalN引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量天晴甘美可降低D-GalN引起急性肝损伤小鼠NOS的含量天晴甘美天晴甘美

3、药物直接肝毒性天晴甘美特异体质性肝毒素结合肝细胞表面大分子物质抗体一新抗原一损伤肝细胞天晴廿美明显减轻GalN引起的急性药物性肝损伤异甘草酸镁冇效治疗药物性肝损伤46例确诊药物性肝病患者随机分为2组治疗组（17例）还原性谷胱甘肽+门冬氨酸钾镁+Vc异甘草酸镁注射液lOOmg对照组（29例）还原性谷胱甘肽+门冬氨酸钾镁+Vc为期4周甘草酸粗提混合物以天然甘草酸单鞍盐为主的混合复方制剂天然甘草酸二鞍盐天然廿草酸单鞍盐强力宁美能廿利欣天然廿草酸手性异构体镁盐第一代第二代第三代第四代通用名：异甘草酸镁注射液商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构体镁盐，两种保肝成分的

4、全新组合肝脏靶向性更高，作用更快多重保肝机制更有效地防治各类肝损伤研究天晴廿美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究胡琴等南京医科大学药理系《中国药房》20睾丸0406080肺脑心肝胰脾胃小肠肾肌肉皮肤脂肪%天晴廿美美能抗炎抗生物氧化调节免疫稳定细胞膜抗肝纤维化解毒，抗肝脏毒物抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡对内源性类固醇的影响吴锡铭反式甘草酸的研究医院传染病学杂志1997.7(1)6-818H差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍，吴锡铭，方红英甘草酸药物研究，2001,10(9)：29*p0.0118a甘草酸对大鼠肝脏细胞色素P450和II相酶的

5、影响药学学报2001,365:321324天晴廿美可诱生内源性的GSH,防治药物性肝损伤***p0.05姚明辉天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究《中国临床药学杂志》异甘草酸镁对GalN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究于锋等《中国药房》N=10#与模型组比较P<0.01,**p0.001与病理模型组比较天睛甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤异甘草酸镁对GalN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究于锋等《中国药房》**pnlO,*p0.05与病理模型组比较*p0.05天晴廿美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤异甘草酸镁对GalN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研

6、究于锋等《中国药房》高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）抑制P450家族部分酶活性增强谷胱甘肽还原酶活性诱导内源性GSH药物释出酶类大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧口由基（02）膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳抗制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡稳定细胞膜改善细胞炎性病变稳定细胞器膜恢复细胞功能改善细胞代谢促进解毒功能增强细胞膜稳定性降低抗原作用阻断肝脏炎症促进肝细胞再生试验组肝细胞坏死程度平均级数—组——————一一一一0+组+++・

7、卜++++++++++++++++++++2.4美能60mg/kg+++++++++++++++++++1.9*甘美15mg/kg+++++++++++++++++++++2.1*甘美30mg/kg++++++++++++——+++1.5**甘美60mg/kg++++++++++++MgIG可保护GalN引起急性肝损伤大鼠肝脏形态N0.05;**p0.05;p0.01与模型对照组比较*#*P0.01#P0.05初治急性非淋巴细胞性白血病患者92例。随机分为治疗组46例，对照组46例。年龄22〜62岁，平均49岁。两组年龄、性别差异无统计学意义。以柔红霉素+阿糖

8、胞昔DA方案化疗：柔红霉素每天45mg