综述 药物性肝损伤诊断和防治研究进展

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1、.药物性肝损伤的诊断和防治研究进展王明媚王明媚(1982-),女,主管药师,研究方向为临床药学,(电话)010-66848409(电子信箱)304cp@sina.com，周亮，张鑫，卫晋菲，王心慧，刘皈阳中国人民解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京，100048【摘要】药物性肝损伤（DILI）是指由药物及其代谢产物的毒性反应导致的肝脏损伤。随着用药种类和不合理用药的日益增多，DILI发病率、病死率不断增高，因此，加强对DILI的研究及预防监测非常重要，该文就DILI的诊断、预防和治疗方面的进展进行了综述。【关键词】药物性肝损伤；机制；诊断；预防；治疗肝脏是药物在体内代

2、谢的主要场所，很多药物在肝内生物转化过程中会引起毒性反应，甚至有可能造成致命的暴发性肝功能衰竭，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组将由药物肝毒性导致的肝脏损伤定义为药物性肝损伤（DILI）[1]。以往临床经验认为，DILI发病率并不高，在各类患者中的发病率为1×10-5～1×10-4，但实际上由于DILI诊断困难、临床表现复杂，且部分医师认识不足，导致不少患者被漏诊、误诊，其真实发病率常被低估[2]。近年来，随着用药种类和不合理用药日益增多，DILI发病率不断增高，且现有的DILI临床监测体系中存在很多不足，致其住院患者数和死亡数有逐年增加趋势。据世界卫生组织（WHO）

3、统计，DILI已上升至全球死亡原因的第5位[3]，因此，如何早发现、早诊断DILI，加强对DILI的分析、监测和上报，做好预防工作是亟待解决的问题。1诊断DILI的诊断很大程度上依靠医师的主观经验，因此确诊非常困难，主要难点是分析药物使用与肝功能异常、肝损伤间的因果关系。有观点提出，可再次给药以提高诊断灵敏度和特异度，但从伦理和患者的安全角度上难以接受[2]。现在较合理的做法是以目前取得国际共识的标准为依据，结合DILI的易感因素和发病机制做出判断，分析患者的临床表现，综合评估。1）发病机制和易感因素......深入分析DILI的发病机制对其诊断及治疗有指导意义，目前药物

4、导致的肝损伤机制尚未完全阐明，已经发现的机制有以下几点。非免疫性的中毒性损伤机制：即由药物或其代谢产物引起的直接对肝细胞的损伤[4]。药物在肝内代谢呈三相反应，第一相为混合功能细胞色素氧化酶P450（CYPs）催化药物的氧化、还原和水解反应，增加其水溶性；第二相为药物与葡萄糖醛酸、硫酸、甲基等的结合反应，进一步增加其水溶性；第三相反应即通过耗能的主动排泄将药物的代谢产物排入胆道[2]。任一环节的影响因素改变，都可能引起药物对肝脏的实质性损伤。第一相反应中，药物致CYPs活性改变，产生过多的亲电子基、自由基、氧基等有毒代谢物，造成蛋白质结构的破坏和DNA的损伤，大量氧自由基

5、还会破坏钙平衡，损伤肝细胞膜和线粒体的结构，导致细胞凋亡[4-5]；第三相反应中，药物通过干扰胆汁酸的摄取和肝内转运、干扰毛细胆管的胆汁分泌或破坏其骨架结构导致胆汁淤积，甚至引起胆管消失综合征[2]。免疫性损伤机制：肝脏有两层免疫系统，非特异性免疫系统是肝脏防御病原体侵入的第一道屏障，特异性免疫系统则能提供更有效的抵御手段。药物引起的应激及肝细胞损伤会激活肝脏非特异性免疫系统，被激活的非特异性细胞产生一系列炎症介质，包括细胞因子、化学因子、活性氧和含氮化合物等，进一步加剧肝损伤的进程。此外，药物诱导的特异性免疫反应主要是药物的活性代谢物模拟抗原的作用，与内源性蛋白共价结合

6、产生具有免疫原性的药物－蛋白复合物，这些复合物能诱导抗体的产生或细胞毒性T细胞反应，介导肝细胞的凋亡[4，6]。三步损伤机制：第一，初始损伤包括直接细胞应激、直接抑制线粒体和（或）特定的免疫反应；第二，初始损伤可导致线粒体通透性转换的发生；第三，线粒体通透性转换依赖于ATP的获得性导致肝细胞坏死或凋亡。三步损伤模型的优点在于研究DILI分类时，不仅可以从药物角度出发，还能综合考虑调节系统和风险因素复杂的相互作用[7]。注重DILI的易感因素可对其诊断及治疗提供帮助。易感因素分为2个方面：第一，人自身的因素，包括年龄、性别、基础疾病等。老年人和女性对DILI易感，此外如免疫

7、缺陷综合征（HIV）......、酒精中毒、糖尿病、基础性肝病及肥胖等伴随情况也增加了对DILI的易感性[8]。其中遗传最重要，非免疫性DILI，与CYPs、谷胱甘肽S-转移酶（GST）、N-乙酰基转移酶（NAT）、超氧化物歧化酶（SOD）及白细胞介素（IL）-4，IL-6，IL-10等细胞因子的遗传变异有关，而免疫性DILI则可能与人白细胞抗原的遗传多态性相关[4，8]。第二，环境因素。多是和人自身的因素相互作用，进而激活DILI。2）诊断标准DILI的诊断目前还没有金标准。1978年日本首先提出了药物性肝病诊断标准雏形。随