药物性肝损伤的诊断及治疗

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1、药物性肝损伤肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，尤其是口服药物由胃肠吸收后即进入肝脏，在肝内的浓度较血液及其他器官中高。当药物的用量过大或用药时间过长，就会对肝脏造成伤害。特别是不恰当地合用两种或两种以上药物时，损害更甚，会造成部分肝细胞坏死，出现黄疸、血清谷丙转氨酶升高等肝功能异常情况。由于药物及代谢产物的毒性作用或机体对药物产纶过敏反应，对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害。可引起药物性肝炎的药物主要有解热镇痛抗炎药、镇静催眠药、抗结核药、抗寄生虫药以及某些抗菌药和激素类药物等，应慎用。目录药物的肝脏损害作用

2、机制和表现药物引起约物性肝损的危害药物引起药物性肝损的预防药物的肝脏损害作用机制和表现药物引起药物性肝损的危害药物引起药物性肝损的预防药物的肝脏损害作用机制和表现随着制药业的迅速发展，新药的面市，药物性肝炎日益成为一个世界性的大问题。美国FDA禁止许多新药上市，就是由于严重肝、肾等的副作用，在原有肝脏疾病基础上某些药物更容易导致肝脏损害。如抗HIV药物FRAU用于抗HIV治疗时由于严重的肝脏毒性而不能上市。许多药物的副作用可通过血清学等检杳发现，但仍有许多副作用在临床应用中不断被发现，从而也促使了制药业的不断发展。以下主要介绍

3、药物的肝脏损害作用机制和表现。药物导致肝细胞损伤的机制多数脂溶性药物通过肝脏的P450系统经第一相氧化还原反应和第二和结合反应代谢成水溶性产物。药物导致肝细胞损伤的机制包括：1、药物代谢产物形成氧自由基使脂质过氧化引起肝细胞损伤；2、由于遗传背景不同使P450表型不同，部分药物经代谢产牛亲电子产物，通过共价结合损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜引起细胞损伤；3、药物代谢产生超氧化离子促使脂质过氧化，导致肝细胞损伤。导致药物性肝损的危险因素包括年龄、性别、药物的剂量和疗程、机体营养状态、遗传背景、药物的分子结构、合用药物以及酒精因

4、素。研究表明女性和年龄40岁以上的人群更容易罹患药物性肝损。通过对遗传背景的研究，可使人们知道：哪类人群容易罹患药物性肝病?为什么某些药物会引起药物性肝病？哪种药物对特定人群最有效？药物引起药物性肝损的机制药物通过多种途径引起肝损，最为主要的是P450系统的参与。许多药物也能诱导或抑制P450的活性，如红霉素、酮康啤和Rotonivir等可抑制P450活性，而利福平、苯妥因钠、卡马西平和苯巴比妥等能诱导P450的活性。下面介绍一些药物引起药物性肝损的机制。1）扑热息痛：大部分通过醛酸化代谢为葡糖昔酸产物，经尿液排出；少部分药物

5、通过P450E1产生HAPQ1,并与肝细胞内的谷胱昔肽结合后经尿液排出。当药物服用剂量过大或谷胱昔肽不足时将产生肝脏损害。酒精能诱导P450的活性，因而酗酒者更容易发生药物性肝损。2）氟烷：在氧浓度不足经P450代谢产生自由基引起脂质过氧化，导致药物性肝损；在氧浓度充足的情况下经P450代谢为多肽产物，通过免疫反应产生抗体而引起肝脏损伤。3）异烟肘：10%-20%的患者服药后2月内出现轻度ALT升高,继续服药可恢复；1%患者可出现黄疸和ALT明显升高，50岁以上的患者中2%出现明显肝损表现；10%的黄疸患者出现暴发性肝炎，继续

6、用药将加重病情。机理为通过乙酰化或水解酶产生毒性代谢产物，导致肝损。4）苯妥因钠：25%的用药者产生轻度的肝功能异常，但在儿童中少见，用药6周内急性起病，以肝细胞受损为主。机理为通过P450代谢为氧活性产物，并经机体解毒作用产生无毒性产物排出体外。当机体酶功能缺陷时，解毒功能缺陷，通过免疫反应引起肝损，虽然少见但一旦发生病情严重。5）卡马西平：可导致肉芽肿性肝炎；胆汁淤积性肝损；肝细胞性肝损，可出现Stevens-Johnson综合症，停药后可恢复。6）Valproicacid：多影响儿童，V5岁多发，服用后6月内起病，表现为

7、发热、纳差、黄疸和乳酸酸屮毒。机理尚不十分明确。7）双氧來痛：70%表现为肝细胞性肝损，10%为胆汁淤积性肝炎；65%在1-12周发病，35%在12-52周发病；5%患者出现发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多。8）硝基咲喃妥因：表现为慢性肝炎，类似于自身免疫性肝病，女性多发，服药6月后起病，可出现高免疫球蛋白血症、ANA阳性。停药后好转。9）替尼酸：男女均可发病，起病时间13-240天，为剂量依赖性，10%黄疸病人发生死亡。10）Troglitazone：是一种有效的降血糖药物，但上市后发生35例严重肝损患者，甚至死亡，发生率为1/

8、1&000；故被停用。这也促使制药业不断研制新的有效治疗药物。11）胺碘酮：含碘的抗快速心率失常药。可引起脂肪肝，类（于酒精性肝病,而酒精也能诱发胺碘酮的肝损。12）其他：如维生素A可引起窦前性肝纤维化,导致非硬化性门脉高压；某些中药如金不换也可引起肝细胞性肝损。13）抗生素