药物性肝损伤的诊断与治疗

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1、■专家论坛■药物性肝损伤的诊断与治疗陈东风甲卜文靜熊吉I关■诲】诊断，治疗；超物性肝损伤TheduigBOsisandtreatmentofdrag-inducedherinjuryCHENDong-fhig,SUNWen-jing,XIONGJL[Keywords]Diagnosis;Therapy：Dr^ginducedliveriqjtny[Firstauthor^address]DepartmentofDigestiveDiseases,DopingHospital、ThirdNfilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042

2、,ChinaEmail：chendfl9/1I@J26.com药物性肝损伤(drug^inducedliverinjury,DILI)的诊断是以何接证据为基础，侬靠诊新评分系统，其诊斷缺乏”金标准”，因此，在临床上，不同的医务工作者对DILI的认识也有所不同。-、DIL1的临床诊断DILI的临床表现多样，一般可分为急性和慢性.急性DILI爰指第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤，发病2次以上或肝功能异常持续半年以上则为慢性DILI。其临床表现缺乏特异性.常有乏力、纳差、黄疸、血清转氨隔的升高等表现.血清胆红索升高和凝血晦时间延长与肝损伤的严宦程度密切相关。以过敏

3、反应为主的DILI还可以伴有发热.关节痛、淋巴结肿大等表现。以胆汁淤积为主的DILI可表现为黄疸、皮肤瘙痒和血清械14确酸曲.谷氨酰转肽醵的增高。由于DILI的临床表现无特异性，且无统一的诊断标准，常容易被误诊为病帝性肝病或肝硬化，若能够早期识别DILI,停用相应肝损伤药物后，病变常可逆转⑴.20世纪90年代早期，Danan和Bcnichou』在国际共识性会议上提出了RUCAM评分系统，由于此系统具有校高的可靠性.可重复性以及特异性，现多数沿用至今。2004年美国消化疾病周(DigestiveDiseaseWeek,DDW)会议上，日本肝病学者提出了新方衾"在Dana

4、n方案基础上增加药物淋巴细施剌激试脸，其方法是分离外周血单核细胞，暴露于某种药物.先・TdR检测淋巴细腌增殖情况.并根据这-停观指标提出另一待床it表DDWJ,并认为该量DOlg3760/CTnaJ.issn」007・341iL2012・(B・0(M作者单位，400042靈庆.第三军医大学大坪医院野战外科研從所消化科陈东FLEmailtchendH98l@126.8m表用于日本DILI的患者比RUCAM评分系统有更高的敏感性，但目前尚缺乏大样本量的临床数•据的证实叫为获得与药物反应特征有关的临床标识性证弼，中华医学会消化病学分会•肝胆疾病协作组根据急性DILI抽主要临

5、床特点，将其诊斷线索归纳为：U)排除肝损伤的其他病因；(2)具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征；(3)肝损伤符合该药已知的不良反应特征。根据上述临床线索，则列出3却DILI的关联性评价：(1)诊断标准：①有与药物件肝损伤发病规律相一致的潜伏期；②有停药后异営肝脏指标迅速恢复的临床过程：®必须排除其他病因或疾病所致的肝捉伤，④再次用药反应阳性。符合以上诊斷标准的①+②+③.或前3项中有2项符合，加上算④项，均可确诊为药物性肝损伤.(2)排除标准：①不符合药物性肝摄伤的常见潜伏期.②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复;③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如

6、具备第③项，且具备第①.②项中的任何1项•则认为药物与肝损伤无关。(3)疑似病例：①用药与肝损伤之何存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态，②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价勞提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或•肖床证据。对于疑似病例，应采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。二、DILI的发病机舸及药物治疗药场导致的肝损伤机剖目前尚未完全阐明、目前认为与细胞色素P450酶(CYP450)代谢激活、细胞内钙稳态破坏、线粒体损伤、细胞凋亡、自身免疫激活、胆汁淤积和胆小管损伤等机制有关。药物性肝病的治疗原则首先应立

7、即停用肝损伤药物，且应尽量遍免使用化学结构或药理作用于致病药物相同或相似的药物。对于停吊肝损伤药物的时机.目前尚存在争议。有学者认专在.肝酶谱水平升高，AST或AET>3x正常值上限(ULN)或碱性磷酸酶>1.5xULN),同时伴有甩红素水平升高(>3xULN),可能意味着严重的肝损伤并且应立即停止使用可疑致病药物。根锯上述意见，FDA提出:当AET>8xULN,或ALT>5xULN持续2两,或AET>3xULN同时伴有血清胆红素>2xULN,PT-INR>I.5xULN,或者出现肝损伤症状时意味着有严重的肝脏毒性，建议立即停止使用肝损伤药物。而对于