tam信号通路在原发性胆汁性肝硬化患者中的表达水平及其对巨噬细胞极化的影响-临床检验

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1、综述-77-参考文献-81-在读期间发表论文和参加科研工作情况说明-85•致谢・88・摘要原发性胆汁性肝硬化(PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC)是机体一类重要的器官特异性的自身免疫性疾病，其主要病理特征为肝脏门管区小叶间胆管上皮细胞发生变性、坏死及炎症细胞浸润引起的肝内小胆管进行性破坏伴门脉炎症性改变，最终导致胆汁淤积，随着病程进展，肝脏发生纤维化，最终演变成肝硬化，肝癌甚至肝衰竭；临床上95%PBC患者血清中会岀现高滴度的抗线粒体抗体(Anti-mitochondrialAntibody,

2、AMA),且以M2型AMA为主；PBC主要高发于中年女性，其中男女发病比例约为1：10；已知的流行病学数据证实PBC的发病率约为0.9・5.8/100,000,其中92%的新发病例为女性，而患病率约为1.91-40.2/100,000,由于人们对PBC的深入认识以及各类治疗手段如熊去氧胆酸(UrsodeoxycholicAcid；UDCA)的临床应用，PBC在普通人群中的患病率逐年上升；中国人群的PBC流行病学数据显示PBC在中国人群中的发病率约为49.2/100,000,在40岁以上的女性人群中PBC发病率为1

3、55.8/100,000。因而PBC在中国乃至世界决非罕见病，对PBC的研究将有助于我们更加透彻的理解PBC的发病机制，制定更有效的治疗方法以及预防措施。PBC的发病具有一定的家族聚集倾向，一级亲属的发病率风险约为11倍，在女性的一级亲属中发病风险更高，许多遗传因素如组织相容性复合物(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)、单基因突变(SingleNucleotidePolymorphism,SNP)、表观遗传修饰(EpigeneticModification)等均被认为与PBC的

4、发病密切相关，近来在不同人群中开展的全基因组关联分析(Genome-WideAssociationStudy,GWAS)研究己筛选出许多与PBC密切相关的重要基因如STAT4、TNFSF15；除了基因因素，已完成的几项大型PBC流行病学研究同样显示PBC的发病与大肠杆菌及某些分支杆菌的感染.外源性化学物质如指甲油、染发剂、吸烟史等密切相关；因而，与其它自身免疫性疾病的病因学相类似，易感的基因遗传背景与外界环境刺激的交互作用共同导致了PBC的发生、发展。而对于PBC具体的发病机制，当前还不是十分清楚，已知突变的易感

5、基因主要集中于多条免疫信号通路，这些信号通路与免疫细胞功能密切相关如骨箭细胞分化、抗原递程、T细胞分化、B细胞抗体分泌及NK细胞促炎因子的产生等；胆管上皮细胞是PBC肝脏病变的重要靶细胞，胆管上皮细胞损伤是PBC发病机制中重要的一环；研究认为胆管上皮细胞表达的T细胞配体是引起胆管上皮细胞损伤的重要原因，而胆管上皮细胞凋亡新生抗原也被证实与PBC胆管特异性损伤密切相关；此外，胆管上皮细胞还可以行使抗原递程细胞的功能，进一步放大自身炎症免疫损伤。亠至从人类第一次使用原发性胆汁性肝硬化来概括这一类疾病以来，在过去的几十

6、年中科研工作者们在PBC的研究领域中取得了许多成绩，部分研究结果已应用到临床实践中如AMA抗体在临床PBC诊断中的应用、UDCA在PBC治疗中的应用，但是对于PBC的诊断与治疗除AMA与UDCA外，现今并无十分有效的方法与决策：从PBC的病理生理变化可知，PBC的发生发展是一个动态变化的过程，早期主要特征是肝内胆管上皮细胞炎症性损伤，而中晚期特点则与其他慢性肝病相类似表现为纤维化、肝硬化，因而我们认为在PBC发病的不同阶段，其发病机制和主要矛盾存在差异，所以我们应以动态地眼光来探讨PBC特定阶段的发病机制，探寻不

7、同病理阶段潜在的治疗靶点，最终实现对PBC更加针对、更加有效地治疗。TAM(Tyro-3/AxlA4ertk)受体是受体酪氨酸激酶家族的重要一気包括3个受体(AxkMertk.Tyro-3)及2个配体(Gas6、ProteinS),调控着机体许多重要的生物学功能，其中最重要的功能是参与凋亡细胞的清除过程；而当前我们知道在PBC患者中，胆管上皮细胞在凋亡后其凋亡产物不能得到有效清除，一些凋亡抗原如PDC-E2会引起机体的自身免疫性反应，这一现象同样解释了为什么在PBC患者中胆管上皮细胞会被特异性的攻击；TAM受体在

8、凋亡细胞清除方面发挥着重要的作用，那么是否在PBC患者中TAM受体同样存在异常呢，当前还没有研究涉及；此外，研究还表明TAM信号通路能够有效抑制炎症因子分泌、抑制免疫反应，Mei•基因敲除的小鼠对LPS诱导的内毒素休克异常敏感且在LPS刺激下TNF-a的表达水平也显著升高；PBC作为机体一类重要的自身免疫性疾病，TAM信号通路是否与PBC的高炎症反应密切相关呢，同样不是十