遗传因素影响药效的研究

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1、遗传因素影响药效的研究XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX【引言】：现在已知某些药物的异常反应与遗传因素有关，遗传因素是影响个体差异的决定因素Z-O因此，研究和鉴定药物异常反应的遗传学依据，便于用药前预知可能出现的异常反应及其机制、怎样检测，以确定对于这些遗传异常的正确治疗等，显得非常必要。以下分别从药动学和药效学两方血讨论遗传因素对临床用药的影响。【关键词】：药动学药效学疾患表现影响吸收分布代谢排泄一、遗传因素对药动学的影响遗传因素对药动学的影响，是指遗传因素影响药物在机体内的吸收、分布、代谢及排泄，从而造成药效学上的变异。（一）对药物吸收

2、过程的影响由于先天性缺乏某种内因子，或者由于分泌功能冇缺陷的内因子，导致小肠对药物吸收功能有缺陷。如少年型恶性贫血是由于胃内缺乏内因子，使维生素B12在肠内不能被吸收所致。这种病人在使用维生素B12时，注射方可有效。该病属常染色体隐性遗传。先天性叶酸吸收障碍，使得体内众多重要的生化代谢不能正常进行，这与一系列叶酸转化有关酶的先天性缺陷有关。（二）对药物分布的影响由于遗传因素导致被机体吸收后的药物异常分布，可能引起某些疾患。（三）对药物代谢的影响遗传因素能够影响到体内药物代谢的许多方面，主要有药物的氧化、乙酰化、水解反应等。（四）对药物排泄的影响遗

3、传药理学的一些实验提示我们：也许能够影响药物排泄的遗传因素,才可能对大多数遗传因素导致的药物不良反应作出解释。尽可能排除其它影响遗传因素的影响，在给予健康、成年同卵和异卵双牛子同一剂量的同一药物后，发现同卵双生子间对药物的消除的差异远远小于异卵双生子间对药物消除的差异。在不相关个体间服用药物后，药物的消除速率差别：双香豆素10倍；保泰松4倍;安替比林4倍；氟烷3倍；乙醇2倍。对这些药物应用人员的家族史研究表明：家族中显性多基因似乎对个体间的药物处置起调控作用。药物代谢物的产牛速率必须同时从血浆和尿液中加以监测，而不是仅仅检测当前药物的消失速度。然

4、而，多基因研究要远比单基因研究复杂得多，因为多基因遗传因素对药物的影响往往是和非遗传因素相互交织的结果。二、遗传因素对药效学的影响遗传因素对于药效学的影响是指由于机体效应器官、组织细胞或受体存在着遗传性缺陷，而影响到药物对于机体的作用。遗传因素对于药物作用的影响，主要有以下一些疾患表现：1、华法林耐受性研究表明：药物在消化道吸收正常，动力学和结合试验也都表现正常。即使给予很高剂量的华法林，华法林也不会丝毫不变地在尿液和粪便中排出，并且从该缺陷的患者尿液中回收的代谢物和正常人尿液中回收的代谢物相似。该类患者述对双香豆素和苗满二酮、苯苗满二酮耐受，但

5、是对于肝素不耐受。华法林耐受性此类缺陷的机制被认为是由于酶或受体位点对维生素K或抗凝药物的亲和力改变。患者的三代以内五个其它的家族成员（男女均有）也表现出华法林耐受性，口表明该疾患为常染色体显性遗传。2、葡萄糖6—磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷G-6-PD催化葡萄糖6—磷酸氧化为6—磷酸葡萄糖，并生成戊糖5—磷酸，它是还原型NADP（NADPH）的重要来源。NADPH是电子供给体，它能够使氧化型谷胱甘肽转化为能够对各种细胞蛋白质氧化起到保护作用的还原型谷胱甘肽，尤其是可以保护细胞膜上的筑基免受氧化，从而对细胞起到保护作用。当红细胞缺乏G-6-PD

6、时，NAPDH生成减少，使氧化型谷胱廿肽产生蓄积，只要红细胞和某些具有氧化作用的药物邙可司匹林、伯氨唾或磺胺类等）接触时，由于红细胞膜上的铳基被氧化，即产生溶血现象。G-6-PD缺陷的根本原因在于基因突变。目前发现的生化变异型有400多种；基因突变型98种，且绝大多数为1或2个碱基的点突变。3、药物敏感性血红蛋白一个两岁的瑞士女孩和她的父亲在他们服用磺胺药物后，就患上了红细胞溶血症。两位患者血红蛋白含量都不正常，血红蛋白电泳迁移速率介于血红蛋白A和血红蛋白S之间。进一步研究表明：是血红蛋白的B链发牛了异常,即在与血红素（亚铁原吓卩林）结合的多肽链

7、的63位精氨酸取代了原来的组氨酸。在他们的65位亲戚中，有15位是血红蛋白功能异常者，此病被命名为苏黎世血红蛋白症，它属于常染色体显性遗传。另一种对药物敏感的血红蛋白是血红蛋白H,该病是一种特殊形式的a—地中海贫血，血红蛋口H由4条0—链组成，它对G-6-PD缺陷敏感的氧化性药物敏感。4、PTC味觉障碍PTC味觉障碍属于常染色体不完全显性遗传，味觉障碍者可以是纯合子也可以是杂合子。尽管该缺陷多态性看起来似乎是良性的，已有许多研究发现该缺陷多态性和甲状腺疾患有关。例如，给鼠服用PTC会导致鼠产生甲状腺肿。患者对于和PTC相关的具有N—C=S基团的化

8、合物如抗甲状腺药物甲硫氧喀唳、丙硫氧喀噪等化合物也同样表现出PTC味觉障碍。在134例结节性甲状腺肿中，41%的患者有味觉障碍。PTC味