杂质控制与质量标准培训汇报

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1、药物(杂质)质控方法与质量标准研究培训汇报2009.03.20－24本次培训的主要内容一化学药物杂质研究与标准制定方面（重点）二中药质量标准制定与分析方法验证方面三药物安全性评价与GLP管理方面四国内外质量标准发展方面五辅料质量标准方面六质谱技术应用方面一、化学药物杂质研究与标准制定三个相关的指导原则(广州药检所杨仲元)杂质控制与测定方法(中检所化药张启明)杂质研究基本思路(医药生物技术研究所李眉)抗生素杂质控制(中检所抗生素胡昌勤)二、中药质量标准1、中药质量标准制定的若干思路中检所中药室林瑞超强调中药质量控制理念2、中药

2、质量标准制定与分析方法验证药典委王旭鉴别溶残含量测定限度（转移率）分析方法验证指导原则（一部药典附录）加样回收方法范围三、安全性评价1、药品质量标准与安全性评价天津药检所唐元泰各种杂质对人体的危害质量标准中控制的限度2、新药申报安全性研究方面资料的要求中检所王秀文GLP试验的范围毒理研究关于推进实施[药物非临床研究质量管理规范]的通知未在国内上市的化学原料药及制剂、生物制品未在国内上市的中药有效成分、有效部位及制剂中药注射剂的新药2007.1.1起必须在经过GLP认证的试验室进行四、国内外质量标准发展药典委王平理念性科学发展观

3、标准提高行动计划2010年药典制定统一标准时就高不就低淘汰落后的标准与工艺积极采用国外药品标准的先进方法探索以企业为主体承担药品标准修订工作的机制五、辅料质量标准中检所辅料室孙会敏药用辅料标准的制定原则起草标准的研究思路辅料中的杂质控制六、质谱技术应用美国AB公司（美国应用生物系统公司）质谱的工作原理LC-MS在药品杂质和降解产物的发现和分析中应用配套软件系统的认证归纳总结一、杂质的定义与分类二、国内外杂质研究的相关技术要求三、杂质研究的基本思路与方法四、杂质控制标准（限度）制定原则五、分析方法验证六、稳定性试验研究一、定义与

4、分类ICH：药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分中国药典：附录（杂质分析指导原则）任何影响药品纯度的物质。凡例对于规定中的各种杂质检查项，系指在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。1、无机杂质2、有机杂质（特定杂质、非特定杂质）3、挥发性杂质（残留溶剂、其他挥发性杂质）特定杂质：指在标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质。包括结构已知的和结构未知的对于结构未知的杂质，在标准中一般用代号（如##杂质A），并用相对保留时间（如相对保留时间0.8）来加以区分。分类非特定杂质指在标准中

5、未单独列出，而仅用一个通用的限度进行控制的一系列杂质。二、国内外杂质研究的相关技术要求ICH：人用药品注册技术要求国际协调会（1990年美国、欧盟和日本三方组成）Q3A新原料药的杂质研究指导原则Q3B新制剂的杂质研究指导原则Q3C残留溶剂的研究指导原则原料药杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%报告限度最大日剂量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鉴定限度最大日剂量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g限度1

6、.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%质控限度最大日剂量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制剂杂质限度三个限度的含义报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并报告具体的检测数据。鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分依据。ICH规定在原料药质量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定限度；在制剂中可仅控制降解杂质，在制剂

7、质量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定限度。1、满足以下一点或几点要求则可认为是某杂质得到了合理控制：----当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批准同类药品的杂质水平；----当杂质本身就是原料药的主要代谢产物；----当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证；----当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平。FDA仿制药申请：原料药杂质控制指导原则2、药物制剂质量标准杂质可接受限定不应高于质控水平（若USP对某杂质有规定限度，则不能超过药典限度）。降解杂质实测水平超过药典限度，需证实

8、其合理性。若某特定降解杂质的可接受限度未纳入USP，应与已批准制剂进行对比确认，保持该杂质可接受限度与上市制剂实测水平一致。在其他一些情况下（如已有资料证明该杂质毒性较大），降解杂质可接受限度需要低于控制限度。非特定杂质可接受限度可参考ICHQ3B中控制限度。制定原料药的杂质