预处理与心肌保护

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1、预处理与心肌保护1986年Murry[1]发现心脏多次反复短暂缺血再灌注可使随后长时间缺血和(或)再灌注所致的心肌损伤减轻，提出了缺血预处理概念。通过大量实验和临床研究也证明，缺血预处理确实对心肌再灌注能够起到保护和治疗作用，本文对目前缺血预处理用于缺血再灌注心肌保护的研究综述如下。1.缺血预处理的分类1.1心肌缺血性预处理PrzyRlenk等在犬心脏缺血再灌注模型上发现，冠状动脉左旋支4次重复5min缺血5min再灌注后，可减少前降支区域长时间缺血再灌注所致的心肌梗死[1]。大量实验证明心肌缺血预处理可以触发心肌内在保护机制

2、，对随后长期缺血提供一定的保护，包括减少由于长期缺血引起的心肌细胞坏死、促进心肌收缩功能的恢复以及减少再灌注心律失常等。1.2远程缺血处理Mcclanahan等在家兔再灌注模型上发现，肾脏短暂缺血再灌注可减轻长时间心脏缺血/再灌注所致的心肌损伤[3-4]。在双下肢缺血预处理和心脏缺血预处理动物模型上，扬辰垣等[5]发现二种方未能对未成熟心肌具有明显保护效应，且其效应无差异。前者们提出了“远程预处理”或“器官间预处理”的概念，并以以后的动物实验中证明了小肠、肾脏、肢体等的缺血预处理能减轻心肌缺血/再灌注所致的心肌损伤、心肌细胞凋

3、亡和心律失常等。2.缺血预处理对不同类型心肌的保护2.1对成熟心肌的保护结扎成熟兔冠状动脉左室支30min，再灌注20min，左室收缩及舒张功能呈现进行性下降，结扎前行缺血预处理可减轻心室收缩和舒张功能降低[6]。大量动物实验证明，缺血预处理对成熟心肌具有明显保护作用。2.2对未成熟心肌的保护未成熟心肌作为心肌发育学上一个独特的阶段，与成熟心肌在形态、生理功能、物质代谢及基因表达方面存在一定差异。在langendorff未成熟心肌灌注模型上，孙忠东等发现，3种缺血方法(心脏缺血预处理、双下肢缺血预处理、肾脏缺血预处理)相比对照

4、组，在再灌注期间，左室的舒缩功能明显改善，LDH、CK的漏出率减少，心肌水肿减轻，ATP含量及SOD活性增高，证实3种缺血方法均对未成熟心肌具有明显的保护效应，且其效应无差异性3.缺血预处理后不同时期对心肌的保护多数学者[7]认为，IPC的心脏保护作用有两个不同时期；急性期IPC即刻发生，仅持续2~4h；迟发性IPC，12~24h出现，持续3~4天。3.1IPC即期的心肌保护多次短暂缺血预处理可以增强细胞对缺血的耐受性，是调动机体内源性保护机制的有效措施。大量实验表明，经过缺血预处理，可以减轻缺血再灌注心律失常发生率以及心肌顿

5、抑的持续时间和程度，同时收肌ATP及磷酸肌酸含量较未处理组增高，心肌超微结构得到较好保护，细胞膜的破坏。线粒体肿胀，嵴断裂、溶解、空泡形成等均有所减轻。3.2IPC迟发性的心肌保护在心肌迟发IPC中，NO的作用比较明确。Bolli等[8]在清醒家兔连续3天进行6次4min冠脉结扎和4min再灌注观察迟发IPC对心肌顿抑的的影响。在第一天IPC前注射LNNA(非选择NOS抑制剂)，而在第二天缺血再灌注前使用LNNA、AG和SMT都能完全取消第一天IPC的延迟保护作用，同时使用Larg能逆转SMT阻断迟发IPC的作用，表明SMT的

6、作用是抑制inos(诱生型)活性。缺血预处理先后激活enos(内皮型)和inos，产生的NO分别触发和介导了迟发IPC的心脏保护作用。Qiu等[9]发现NO触发迟发IPC缩小心肌梗塞范围。IPC后24h进行30min缺血，心肌梗塞范围较对照组显缩小，但LNNA能阻断这种保护作用。热休克蛋白(HSPs)是在多种损伤性应激源(如休克、缺血、缺氧)的作用下合成的一种具有细胞保护作用的蛋白质。多数学者认为，IPC作为一种损伤性应激源，通过诱导HSPs合成增加，有效地调动心肌自身保护机制，提高对缺血缺氧的耐受力，新近Kuzuya[10]

7、等的研究发现，IPC后24h仍有HSPs的合成增加。推测HSPs可能在IPC的延迟相中发挥一定作用。4.IPC的心肌保护作用机制4.1心肌细胞凋亡目前研究表明，在心肌缺血/再灌注过程中，心肌细胞损伤不但有坏死，也有调亡。心肌的缺血与缺血/再灌注损伤的细胞凋亡有如下特点：①缺血早期以细胞凋亡为主；②梗死灶周边部分以细胞调亡为主；③轻度缺血以细胞调亡为主；④在一定时间损伤时发生的细胞调亡比同时间的单纯更严重；⑤慢性轻度的心肌缺血以细胞凋亡为主。Veinot等[11]在研究中发现，细胞调亡是梗死心肌早期的主要形式，再灌注加速了细胞调

8、亡的发生。目前认为心肌缺血/再灌注损伤，主要与氧自由基大量产生、细胞内Ca2+过载、活化的中性粒细胞的作用有关。缺血预处理通过启动心肌内源性介质(腺苷、降钙素基因相关肽等)激活蛋白激酶C(PKC)共同信号传导通路。使K+ATP依赖性通道开放，细胞膜超极化，缩短了动作电位过程，