阿片受体诱导心肌冬眠与心肌保护

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1、阿片受体诱导心肌冬眠与心肌保护【关键词】心肌冬眠,关键词：心肌冬眠：阿片受体：心肌保护　　心脏移植术是治疗终末期心脏病的重要手段。目前临床上使用低温晶体液保护供心有一定效果，如何进一步延长供心保存时间，有效改善缺血再灌注损伤，仍一直是人们关注的问题［1］。新近研究表明，哺乳动物冬眠期间心肌亚细胞结构和分子生物学变化与心脏手术中应用低温和冷晶体液保护心肌防止缺血再灌注损伤的变化相似［2］，可以提高心肌对缺氧环境的耐受性。心脏缺血预适应(ischemicpreconditioning，IPC)可以由δ阿片受体介导，与缺血预

2、适应的心肌相比，冬眠心肌更能耐受缺氧环境［3，4］。为了加强心肌保护，近几年对缺血预适应和冬眠心肌研究掀起了一个热潮。　　1阿片受体与缺血预适应　　Bolling［1,5］将冬眠动物(黑熊)血清提取物(hibernationinductiontrigger,HIT)注入非冬眠动物(兔)离体心脏，可以诱导心肌冬眠和加强对缺血再灌注损伤的保护作用，且优于单纯应用心肌停搏液的效果。这种诱导冬眠物质(HIT)已证明为天然的阿片，即阿片肽类物质，并发现阿片受体参与了IPC。Schultz等［3］在大鼠心脏上观察到，应用阿片受体激

3、活剂阿片肽代替短暂缺血，可以模拟IPC的心肌保护效果，此作用可被阿片受体阻断剂纳洛酮阻断，提示阿片受体的激活参与了大鼠心肌IPC。阿片受体不仅存在于中枢神经系统，而且在心脏、血管、肾脏、肾上腺髓质、消化道等外周组织中亦存在。Schultz等［3］在离体心脏及培养的心肌细胞IPC模型上还观察到，无论是内源性或外源性阿片肽作用于心肌阿片受体，都可介导IPC和保护心肌免受缺血再灌注损伤。阿片受体在动物心脏组织中发现的已有δ和κ两个亚型(即脑啡肽和强啡肽)，在IPC时阿片类物质与上述受体结合，引发受体后效应来实现内源性心肌保护

4、作用。IPC不仅有即刻保护作用(第一窗口)，而且有延迟保护效应(第二窗口)［6］。　　2阿片受体后效应　　阿片受体后细胞内信号转导途径，除已知PTX一敏感性G蛋白一PLC-IP3一Ca2+途径，AC-cAMP途径和独立的PLC-PKC途径外，有研究表明，缓激肽、腺苷等受体的激活亦参与了心肌IPC。用特异性受体阻滞剂均可分别阻断IPC效应。另外，上述受体或信号转导途径有时还相互干扰和影响［7,8］，加上PKC又为多种受体激活后共同的受体后通路，因而这类信息传导确切机制尚待深入研究［9-11］。　　研究发现心肌Na+／H+

5、交换体(Na+／H+exchanger，NHE)也是阿片受体的下游分子之一［12］，NHE通过将细胞内H+(［H+］i)和细胞外Na+(［Na+］o)按1：1的比例交换参与调节细胞内pH值(pHi)［13］。给予阿片受体选择性激动剂U50488H可增强NHE的活性，提高心肌细胞pHi［12］，也可增加NHEmRNA的表达［14］，上述作用可被阿片受体选择性阻断剂Nor-BNI和NHE抑制剂EiPA所抑制。但是大量的研究表明心肌缺血再灌注时，NHE活性上升会对心肌造成损伤［15］，其可能的机制在于，NHE的活化在将细胞内

6、H+转运出细胞的同时，也将Na+转运进入细胞，Na+浓度的升高会激活心肌细胞膜上Na+／Ca2+转运体(Na+／Ca2+exchanger，NCX)活性上升，导致心肌细胞内Ca2+浓度上升，发生钙超载，引起心肌细胞损伤。由此看来，阿片受体激活带来的心肌冬眠状态的产生和心肌保护效应可能是其对下游分子综合调控的结果，尚不能用某一种简单的分子机制来解释。　　3　环氧化酶-2　　作为晚期或延迟性预适应心肌保护蛋白环氧化酶-2(cyclooxygenaseCOX-2)虽已被发现10余年，其对心血管系统的作用一直是个迷，最近在缺血

7、或δ阿片肽类物质介导晚期心肌预适应中观察到心脏COX-2蛋白表达上调，提示心肌保护效应可能是由COX-2合成的PGF2和／或PGl2介导。在预适应晚期引发受体后效应的传导通路中COX-2处于iNOS下游，抑制iNOS活性，可封闭COX-2活性，抑制COX-2活性则不影响iNOS活性。Bolli等［6］的实验研究表明，在预适应晚期，COX-2及PGE2和／或PGl2实际上已成为心脏应激和产生预适应中保护心肌不可缺少的中心环节和主要机制。假如COX-2活性受抑制，可能使心脏对缺血再灌注损伤的固有防御反应被消除，而加速心肌细

8、胞死亡。另外，Shinmura［16］也指出阿片类物质通过开放线粒体ATP敏感性K+通道对心肌梗死提供双相(早期相和延期相)心肌保护；在延期相，δ-阿片受体诱导的预适应是COX-2介导的，COX-2和上调的PGl2合成酶二者间的功能偶联是这阶段诱导心肌保护、免受缺血再灌注损伤的基础。所以，对COX-2在预适应晚期保护心肌和防止缺血