乙型肝炎再激活

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1、乙型肝炎再激活傅青春南京军区上海临床肝病研究中心200235乙型肝炎再激活指先前非活动性或康复的HBV感染者突然出现血清HBVDNA升高。再激活常伴有疾病活动或肝炎复燃，可导致临床明显的急性肝炎，严重者可致急性肝功能衰竭和死亡。但是，大多数再激活病人呈亚临床表现并可自发缓解，或呈隐匿性的持续感染，直至晚期肝病或传染家人后才发现。再激活可以是自发的，但绝大数因癌症化疗、免疫抑制或免疫状态变化而激发。乙型肝炎再激活的重要性在于其潜在的严重性，也容易用口服抗病毒药进行预防。此外，再激活揭示了HBV的基本特性，即尽管有病毒清除的证据，HBV仍然有能力在很长的时期内保留其复

2、制的能力。如果对HBV再激活、HBV复杂的病毒学及生物学特征缺乏认识，将会造成延误，直到再激活发生和出现临床结果才发觉。再激活也易误诊为非活动性HBV携带状态叠加了其它肝病，如药物性和酒精性肝病。因此，有必要呼吁重视乙型肝炎的再激活。一、HBV再激活的病毒学和临床特征很多情况下可以出现HBV再激活，已经报告的有：在癌症或白血病接受化疗时，尤其使用了美罗华(Rituximab)；用强的松或因福利美（infliximab，TNFα抗体）等免疫抑制剂治疗自身免疫疾病时；HIV感染者进展期；实体器官（如心、肺、肾）移植后，特别是骨髓移植和肝移植后更常见。再激活的典型病程分

3、为三个阶段（表1）：（1）HBV复制增加期；（2）肝损伤期；（3）恢复期。第一阶段指用免疫抑制剂或化疗药后不久，随病毒复制的突然增加而启动再激活。原来HBeAg阴性的病人，血清中可再度出现HbeAg。第二阶段出现在免疫抑制剂撤除或减量后，肝细胞损伤或肝炎出现，表现为血清转氨酶升高，严重者出现症状和黄疸。在这个阶段，HBV水平开始下降。第三阶段为恢复期，肝损伤缓解，HBV标志回复至基线水平。不是所有再激活病人都有这三个阶段。有的病人HBVDNA升至高水平，但没有免疫重建，不出现肝损伤，这些病人通常不能完全恢复，常见于长期用免疫抑制剂者，如器官或骨髓移植的受者。另外一

4、些病人，肝炎阶段特别严重甚至是致命的，没有恢复期。还有的病人肝炎活动持续存在，变成不同程度的慢性肝炎。最后，恢复期可以是回归先前的非活动性乙型肝炎或可能发生更为满意的康复，即有的病人最后HBsAg转阴，出现了抗HBs，甚至有报告再次化疗和免疫抑制剂治疗后不发生再激活。随着抗乙肝病毒药的问世，已经可以改变原来的病程和转归。二、HBV再激活的发生率再激活的发生频率尚无法确定，1980年代标志性研究来自香港，前瞻性研究了100例淋巴瘤行化疗者的病毒学、血清学和生化学标志。在化疗期间或化疗后不久，27例HBsAg阳性者中48%发生HBV再激活，对照组为无现症或既往乙肝感染

5、的血清学标志病人，22例没有一例出现乙肝血清学标志。重要的是，51例带乙肝康复期血清标志者，即HBsAg阴性但抗HBc阳性，发生2例HBV再激活并HBsAg转阳性，这种情况被称作（HBsAg）“血清学逆转换”，表现为完全的HBV再激活。本研究中半数的再激活病人有黄疸，其中20%死亡。再激活的发生率因病种系列的不同而不同，HBV再激活的死亡率高于10%，远高于典型的急性乙型肝炎，与药物诱导的肝细胞性损伤的死亡率相同。近来有一项关于拉米夫定预防乙型肝炎再激活的荟萃分析，13个研究中纳入424例没有预防用药的病人，各研究的HBV再激活发生率24%～88%不等，综合发生率

6、50%。进一步分析发现，化疗前HBeAg阳性或HBVDNA阳性和化疗方案中带有糖皮质激素，均是HBV再激活的易发因素。但对更重要的因素如化疗方案的强度和免疫抑制时间长度，因纳入人群的均质性相差较大而无法分析。免疫抑制强度在HBV再激活频率和严重性上的作用受到高度重视，有多项报告用强烈的化疗或免疫抑制剂如美罗华或氟达拉滨（fludarabine）治疗淋巴瘤后发生严重的再激活。美罗华是一种对B细胞上特有的CD20抗原具有高亲合力的单克隆抗体，可以减少B细胞数和抗体水平，其导致的HBV再激活发生率虽未确定，但应该比较高的。有报告12例美罗华相关的HBV再激活，死亡率83

7、%，5例病人治疗前HBsAg阴性，治疗后HBsAg和HBVDNA再现通常较晚，常常在美罗华化疗方案的几个周期后，抗HBs和抗HBc水平下降或检测不出时发生再激活。一、非恶性肿瘤者用免疫抑制剂后的HBV再激活再激活不只限于恶性肿瘤行化疗的病人（表2），在HBsAg或抗HBc阳性的自身免疫或过敏性疾病中，单纯免疫抑制剂的运用可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿瘤化疗中的发生率要低一些。所以，在运用硫唑嘌呤和低剂量糖皮质激素时乙肝再激活很少见，长期用甲氨喋呤者更罕见。虽然很少报告单用糖皮质激素发生再激活，但用强有力免疫抑制剂（如因福利美）可发生较多再激活，因福利美治

8、疗克隆氏病