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1、赭曲霉毒素A的毒性研究进展高翔1,李梅2综述张立实1审校摘要：赭曲霉毒素A(OTA)是一种分布较广的真菌毒素。研究表明OTA具有较强的肝毒性和肾毒性,并有致畸、致突变和致癌作用。OTA也被认为可能是巴尔干地方肾病的主要致病因素之一。OTA与人类健康的关系越来越受到全球重视,国外对OTA的毒性已进行了多方面的研究,而国内研究较少。本文就OTA的毒性及可能的作用机制方面的最新研究进行综述。赭曲霉毒素(ochratoxin)是曲霉菌属和青霉菌属的某些种产生的二级代谢产物,包含7种结构类似的化合物。赭曲霉毒素对农作物的污染在全球范围内都比较严重,其中赭曲霉毒素A(ochra
2、toxinA,OTA)在自然界分布最广泛,毒性最强,对人类和动植物影响最大。研究表明OTA不仅具有免疫毒性、肾毒性和肝毒性,并且还有致畸、致突变和致癌作用[1]。本文就OTA的毒性研究进展及可能的作用机制等方面进行综述。1主要产毒菌种自然界中产生OTA的真菌种类繁多,但以纯绿青霉、赭曲霉和碳黑曲霉为主。这3种产毒菌株生长繁殖所需的生态环境、污染农作物的种类、污染率等依地域不同而异。在热带和亚热带地区,农作物在田间和储存过程中污染的OTA主要由赭曲霉产生;在加拿大和欧洲等寒冷地区,粮食及其制品中的OTA主要来自纯绿青霉;碳黑曲霉以侵染水果为主,是新鲜葡萄、葡萄干、葡萄
3、酒和咖啡中OTA的主要产生菌[2]。2理化性质及代谢赭曲霉毒素是由异香豆素连接到B-苯丙氨酸上的衍生物,其中OTA分子式为C20H18ClNO6,它是一种稳定的无色结晶化合物,溶于极性溶剂和碳酸氢钠溶液,微溶于水。OTA在紫外线照射下呈绿色荧光,最大吸收峰为333nm。关于OTA在动物体内的代谢机制目前还不十分清楚。动物代谢试验发现,OTA能被哺乳动物胃肠道内的羧肽酶A和微生物水解成毒性较低的产物,如赭曲霉毒素A和苯丙氨酸。亦有研究表明OTA主要被动物体内的多功能氧化酶通过羟化作用生成低毒性的4-R-羟化-OTA(OTA-OH)[3]。OTA代谢的半减期不仅有种属差
4、异而且还有组织器官差异,如OTA在大鼠体内的半减期为103h,在牛体内的半减期为90h,而在小鸡体内的半减期仅为4h[4];OTA在大鼠肝脏内的半减期为60h,在肾脏中为54h,在心脏中为48h,在肌肉中为97h,而在血液中为103h。许多研究结果证实OTA与血清蛋白的结合力与其在血液中的半减期长短有直接关系,即OTA与血清蛋白的亲合力大于OTA与组织蛋白的亲合力,故OTA在血液中的半减期较在其他组织中的半减期长[5]。3毒性由于OTA可以直接污染谷类、水果等农作物,人和动物通过摄入污染的植物性食物而吸收进入体内,同时也可因OTA在动物体内的蓄积作用而通过摄入动物性
5、食物进入人体内。许多研究表明OTA的主要靶器官为肝和肾,用HPLC及ELISA法检测也发现OTA进入小鸡体内后广泛分布于各个器官,但以肝和肾居高[6]。311肾毒性巴尔干地方性肾病(Balkanendemicne-phropathy,BEN)是一种病因未明的慢性肾脏疾病,主要病理表现为肾小管变形退化、间质纤维化和肾小球的玻璃样变,伴有蛋白尿和肾功能的损伤,但是没有肾病综合征的表现[7]。OTA被认为可能是BEN的主要致病因素之一,部分研究已经发现食物中OTA含量与BEN临床表现之间的相关性,但亦有研究未发现这种相关性[8]。对欧洲一些OTA污染较严重的国家和地区人群
6、的血清样品分析发现,健康人群血液中OTA的浓度为0125~36nmolPL,而地方性肾病、肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌患者血液中的OTA浓度则增至5~140nmolPL[9]。短期试验结果显示,OTA对所有的单胃哺乳类动物均有肾毒性,可引起实验动物肾萎缩或肿大、颜色变灰白、皮质表面不平、断面可见皮质纤维性变;显微镜下可见肾小管萎缩、间质纤维化、肾小球透明变性、肾小管坏死等,并伴有尿量减少、血尿素氮升高、对氨基马尿酸清除率降低、尿频、尿蛋白和尿糖增加等肾功能损害的表现[2]。312肝毒性在每kg饲料中加入013~1mgOTA喂饲小鸡后发现其肝糖原分解减少,并且肝内的肝糖原
7、聚集与OTA有剂量-效应关系[4]。郭延溃等[10]对OTA中毒鸡的肝脏超微结构观察发现：肝小叶大小不一,小叶间结缔组织增厚,肝细胞的核膜增厚,线粒体肿胀溶解,内质网显著减少。胞浆内出现大量集结的糖原颗粒,还有许多大小不等的异物。肝细胞内出现大量自吞噬泡,次级溶酶体增多,有的肝细胞已被完全溶解。肝窦内星状细胞显著减少,并有大量红细胞,也可看到B淋巴细胞。肝组织中,内皮细胞显著增生,填充于肝窦之中,使肝窦空间变小。肝细胞的微绒毛减少,肝细胞之间的间隙亦变小。313免疫毒性在研究OTA及其代谢物对人单核细胞P巨噬细胞系TPH-1的免疫毒性时发现,当OTA浓度在10~
