影响难溶性药物口服固体制剂溶出特性的理化因素—晶型和粒度

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1、中国新药杂忐2002年第11卷第？期QblO.W.JournalofDrys2002,Vol.1】7影响难溶性药物□服固体制剂溶出特性的理化因素——晶型和粒度曾凡彬（国求药品监音管理的芳品审评中心，北京100038）［关链词］固体制剖；晶型母度【中图分类号］K944［文献标识码］C【文章编号］1003-3734（2002）07-0,07-03药品质量监控是保证约品安全和有效的前提，箱物必须以一定的剂型形式应用于临床。药品的安全性和有效性与制剂的纯度（在此，特指与活性成分、辅料及制剂工艺有关的纯度）及制剂的特性有着立接的关系。我们常常感叹某些国产化学药在疗效方面不如进

2、口药，质駄不好或质城不稳定，但是我们却没有认罠思占过从新药研制的源头到国家药审部门审核以及上市后监测这一过程存在的问题■包括态度问题、水平问题及尺度问题。作为药审部门的技术审评人员，有责任去思考这些问题。对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体制齐J,因溶出往往为吸收过程的限速过程，故主要通过制剂溶出特性影响药物的吸收从而影响疗效和安全性，如：溶出的过慢或过快或不檢定，相应地可造成吸收的过慢或过快或不稳定（血药浓度波动过大），从而可能出现疔效低或不良反应大的问题（如某些降压药、降血糖药）。因此，制剂的溶出特性为堆溶性而高渗透性药物的普通口服固体制剂最为关键的待性，而

3、该特性与药物的理化因素、处方与生产工艺有着密切的关系；另外，主产规模的改变、产地的变更及其他因素亦可能影响制剂的溶岀特性。新药研制中应充分考虑可能存在的彩响制剂溶出特性的各方面因索，有针对性地进行研究和控制，以保证约品的安全有效。本文主耍讨论影响堆溶性固体药物的普•通口服固体制剂溶岀持性的外物理化因素——晶型和粒度。1晶型对于多晶型药物，因胡格结构不同，某些物理性质（如熔点、溶解度）可能不同，稳定性亦不同（不稳定性型和亚稳态型最终都会转变成稳.定型，此冲转变可能很快也可能漫长），另外也可能涉及化学稳定性的不同。直中溶斛度的不同可能会对制剂持性产生明显的响•如对难瘩性

4、药物的固体口服制剂而言,主要足对溶出铸性的彩响，从而可能彤响药物体内的吸收。因此，对于多晶型餡物，如制剂为固体【1眼制齐J,必要的品刑研兗有利于选择一种在制剂加工工艺或临床治疗学上有意义的品型；有利于避免因晶型因索导致的临床不安全或疗效低的问题发牛。1.1研究状况日前，国内对多晶刑问题的审视程度愈来愈加深；但長在具体研究方面以及药审部门技术审评要求方面尚无明确的尺度。一般悄况是：如有关于多晶型的文献报道，则进行相关的研究；如无文献报道（包括一类新药），则一般不主动去考■虑，随意性和偶然性校大。而住第一种時况中■又往往强调的是自制原料药的图谱足否与文献图谱或若与国外原

5、料药平行测定图谱的一致性，这其中存在以下两个问题：一个是作为参照的文献图谱的真实度问题；另一个是因测定方法误差带来的“一致性”判断标准难以把握的问题，尤其是关健的X射线衍射图谱，瓦主要判断指标猶射角和衍射线相对强度的偏差均较大，难以定论，而药审中心也不时因此类问題上会咨询专家。1.2个人观点对于难溶性固体药物，如选择制备固体口服制剂，需考虑是否存在多品別的问物；品型的研究与控制应其体冋题具体分析；品型的问题是否会涉及体内的吸收，最终需经规范的临床研究进行确证，因此，以下观点只能说是建议性的，但有一种時况是必须住临床師考虑的，即存住可能涉及安全性问题时。对于原料约，如

6、系全新化合物，需要进行必婴的晶型研究，以选择一种在制剂加工工艺或临床治疔学上有意义的某种胡型，避免因晶吃问题而导致研究的垂貝；如系仿制品（含活性成分的绚品已上市），肖先需充分査阅文猷取得有关多皑朋的信息，如信息町靠，并能取得可靠的原开发厂的质控标准，只要能按照该标准控制原料药■则可不要求进行晶型研究工作；如信息可靠性不确定或未能取得有关文献资料，亦需进行必嬰的晶住研究，以避免因仿制品与Chine*hmrrvdofNewj2002・Vol」lNo.7確仿制品晶型不-致而带来的生物利用度的不一致、临床疗效和安金性的不一致问题。如何进行晶型研究，建议从以下三方面考虑:第一

7、，尽可能考察不同结晶条件（包括：结晶用溶剂、结胡速率、温度等）下产品的晶型情况，确定所研究的化合物是否存在多殆型现象。晶型鉴別的方法常采用熔点、热分析、IR及X射线粉末衍射法、编!光显微镜和电镜尊。第二■在通过文献或试验了解了药物圧否存在多晶粮现象后，继而需对存在多晶型现象的化合物进行必要的物理性质和稳定性的研究。如：采用溶無速度法考察不同品型的溶解性能；采用差示扫描址热法和差示热分析法研究晶熨的转变；另外，采用适当的热降解试验勺察不同晶型之间是否存在不同化学稳定性的方法似乎也ft1［得探索。第三，根据品型涉及的不同问超，有针对性地设计进一步试验的内容。即：①如