饮酒对高脂高胆固醇饮食所致肝脏炎症和纤维化的影响

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1、分类号：R575.5单位代码：10159密级：公开学号：201310091博士学位论文中文题目：饮酒对高脂高胆固醇饮食所致肝脏炎症和纤维化的影响英文题目：Effectofalcoholconsumptiononhigh-fathigh-cholesteroldietinducedliverinflammationandfibrosis论文作者：孙福荣指导教师：王炳元教授学科专业：内科学完成时间：2018年10月中国医科大学博士学位论文饮酒对高脂高胆固醇饮食所致肝脏炎症和纤维化的影响Effectofalcoholconsumpt

2、iononhigh-fathigh-cholesteroldietinducedliverinflammationandfibrosis论文作者孙福荣指导教师王炳元教授申请学位医学博士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科内科学研究方向消化内科论文起止时间2014年5月—2018年10月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年10月中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的

3、研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：年月日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本

4、授权书。（保密：请在括号内划“√”）论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日中国医科大学博士学位论文摘要研究背景和目的：非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是世界范围内流行的慢性肝病，其疾病谱包括单纯脂肪肝，脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化等。NAFLD是代谢综合征的一个组分，参与2型糖尿病、动脉粥样硬化和代谢相关肿瘤的发生发展。酒精是影响NAFLD发生发展的重要因素之一。长期大量饮酒本身可导致酒精性肝病，也会促进NAFLD的发展。但是，现有研究尚未明确长期

5、、规律、适量的饮酒（moderatealcoholconsumption）对NAFLD的作用。长期、规律的适量饮酒是人们日常生活中常见的一种生活方式，在心血管方面，研究已经证实它对心血管系统具有保护作用。在肝脏方面，长期适量饮酒对NAFLD的作用还存在争议。在普通人群中，长期适量饮酒者的NAFLD发病率要比不饮酒或偶尔饮酒者的NAFLD患病率低。适当频率的少量饮酒也可以改善NAFLD的组织学改变。肝活检证实为NAFLD的病人长期适量的饮酒比几乎不喝酒者的脂肪肝组织学严重程度要轻。随后的研究也发现适量饮酒对NAFLD有类似的作用

6、，而且并不是通过改善代谢综合征。除了饮酒量以外，饮酒频率也是饮酒影响NAFLD发展的重要因素之一，长期、间断饮酒能促进肝功能异常的NAFLD病人的纤维化进展。每周两次给予小鼠2.0g/kg/d酒精灌胃后肝脏脂肪变、炎症和纤维化程度都有加重。血清胰岛素水平、血脂和肝脏甘油三酯水平也升高。而每天应用相似剂量的酒精则能改善肝脏的脂肪变和炎症。为了在动物模型上明确长期、规律适量饮酒对NAFLD炎症和纤维化进展的作用，我们首先建立一个高脂高胆固醇饮食所致的非酒精性脂肪性肝炎的大鼠模型，在此基础上，每天予以一定剂量二锅头或酒精灌胃，从血清

7、学、组织学、基因水平等几个角度明确长期、规律适量饮酒对已存在的肝脏炎症和纤维化进展的作用。为区别长期适量饮酒与单次狂饮（binge）对NAFLD的不同作用，我们建立了短期高脂饮食+binge的小鼠模型，从血清学、组织学、基因水平等几个角度探讨单次binge对NAFLD炎症的作用。白介素1β(interleukin1β，IL-1β)在各个系统和器官的炎症中起到重要作用。Kupffer细胞活化后会分泌大量IL-1β、TNF-α，引起肝脏炎症、加重肝损伤。在细胞模型上，我们首先探讨小剂量酒精是否会调节巨噬细胞的活性并进一步影响I中国

8、医科大学博士学位论文IL-1β的合成，进而在肝星状细胞系中研究IL-1β对肝星状细胞活化的影响，然后在肝组织中通过高通量测序和RT-qPCR的方法对IL-1β及其他基因进行验证。材料和方法：SD雄性大鼠饲养于清洁级动物房。分别予以普通饲料（SC）或高脂高胆固醇（HFHC）饲料