高脂高胆固醇饮食喂养的apoELDLR小鼠肝脏脂代谢相关基因的表达研究

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1、山东师范人学硕十学位论文摘要随着人们的饮食条件和饮食结构不断发生变化，饮食中动物性油脂及胆固醇等脂类物质对人体健康的影响越来越受到人们的关注。肝脏是研究脂代谢的重要靶器官，它是内源性和外源性脂代谢途径的交汇点及调节中心，能够合成、释放各种脂蛋白及脂代谢酶类，在维持脂代谢平衡中发挥着重要作用。饮食中的动物性油脂及胆固醇可通过对体内脂代谢相关基因表达的影响进一步影响血脂代谢及肝脏中的脂质代谢，从而引起体内的脂质代谢紊乱。脂代谢紊乱会导致体内出现高脂血症，例如高胆固醇血症和高甘油三酯血症等，对心血管疾病的发生起到一

2、定的促进作用。心血管疾病严重威胁着人类的健康，由其导致的死亡率呈逐年上升且年轻化的趋势，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是其病理生理基础。关于AS的发病机制存在多种学说，主要是由多种因素引起脂代谢紊乱学说，而在机体内与脂代谢相关的基因、外界环境调节的刺激以及内外因素的相互影响共同参与并促进了AS发生发展，因此阐明饮食尤其是富含高脂高胆固醇的饮食对影响血脂代谢及肝脏脂代谢的相关基因以及研究这些基因之间的相互作用机理，将有助于人们真正弄清脂代谢紊乱引起的AS的发生机制和病理生理特点，为预防和治

3、疗用药物的开发、饮食防治与治疗策略的制定提供理论依据。目前，国内外对AS发病前期和早期的脂代谢相关基因表达变化报道不多，多局限在脂代谢相关基因的敲除、抑制或过表达后对AS的影响上，对幼龄载脂蛋白E(apolipoproteinE，apoE)和低密度脂蛋白受体(10wdensitylipoproteinreceptor，LDLR)缺失(apoE一。／LDLR一。)小鼠辅以不同饮食来研究其肝脏脂代谢相关基因变化的研究报道更为有限。本实验采用经典的AS小鼠模型，研究了在apoE、LDLR双基因缺失及高脂高胆固醇饮食

4、条件下，基因与基因及基因与环境间的相互作用对血脂变化、主动脉根部和肝组织病理形态改变，以及对肝脏组织重要基因表达变化规律的影响，并分析了上述变化与高脂血症乃至AS发生发展的关系，为AS发病机制的研究及AS饮食防治、药物开发提供理论依据和研究平台。本实验利用半定量RT-PCR和荧光实时定量RT-PCR技术，分析3、4、8和12周龄不同饮食(高脂高胆固醇饮食或普通饮食)喂养的apoE一-／LDLR√。小鼠与相同遗传背景的同龄野生型(widetype，WT)小鼠肝脏脂代谢相关基因PPARa、LXRa以及这些基因的靶

5、基因的表达特征，并进行血生化指标及主动脉和肝脏病理形态学检测。实验结果显示：山东师范大学硕士学位论文1)脂蛋白脂酶(1ipoproteinlipase，LPL)是水解甘油三酯(triglyceride，TG)的关键酶，血管生成素样蛋白3(angiopoietin．1ikeprotein3，Angptl3)和载脂蛋白AV(apolipoproteinAV，apoAV)对LPL的活性分别起到抑制和激活作用。从4周龄开始，高脂高胆固醇饮食条件下的apoE√-／LDLR^小鼠肝脏Angptl3的表达量明显高于普通饮食

6、下的表达量(尸

7、rclassBI，SR．BI)、载脂蛋白AI(apolipoproteinAI，apoAI)和载脂蛋白AIV(apolipoproteinAIV，印oAIV)在胆固醇逆转运过程中发挥重要作用。从4周龄开始，高脂高胆固醇饮食喂养的apoE'／'／LDLR4小鼠apoF表达量显著低于普通饮食喂养的双基因缺失小鼠(尸

8、gerreceptorclassBI，SR．BI)的表达量在12周龄时显著低于普通饮食的双基因缺失小鼠(P