内脂素对人脐静脉内皮细胞内皮素-1表达的影响及机制研究

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1、中国医科大学博士学位论文分类号：R543.5单位代码：10159密级：公开学号：200616113博士学位论文中文题目：内脂素对人脐静脉内皮细胞内皮素-1表达的影响及机制研究英文题目：EffectandMechanismofVisfatinonEndothelin-1ExpressioninHumanUmbilicalVeinEndothelialCells论文作者：李杰指导教师：胡健教授学科专业：内科学完成时间：2018年10月中国医科大学博士学位论文中国医科大学博士学位论文内脂素对人脐静脉内皮细胞内皮素-1表达的影响及机制研究Effectandmechani

2、smofvisfatinonendothenlin-1expressioninhumanumbibilicalveinendothelialcells论文作者李杰指导教师胡健教授申请学位医学博士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科内科学研究方向心血管病论文起止时间2008年8月—2018年10月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年10月中国医科大学博士学位论文中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果

3、，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：年月日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）论文作者

4、签名：指导教师签名：日期：年月日日期:年月日中国医科大学博士学位论文摘要目的：脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，释放多种具有生物活性的脂肪因子，这些脂肪因子作用于免疫细胞，引起局部和全身炎症反应，直接或间接影响内皮功能和血管健康。内脂素，也称为前B细胞克隆增强因子，是最近发现的一种新的脂肪因子，主要由内脏脂肪组织产生，具有类胰岛素活性，与肥胖及肥胖相关性疾病有关。内脂素也是一种新的促炎症细胞因子，剂量依赖性上调人单核细胞IL-1β、IL-6和TNF-α表达，各种炎症性疾病血浆内脂素水平增高。此外，内脂素还是一种新的血管炎症介质，可提高THP-1单核细胞MMP-9活

5、性和外周血单核细胞TNF-α和IL-8水平，诱导内皮细胞分泌ICAM-1和VCAM-1，增强内皮细胞MMP-2和-9的活性。在动脉粥样硬化形成和发展的过程中内脂素可能起了一定的作用，有症状患者的颈动脉斑块较无症状患者的颈动脉斑块的内脂素基因表达显著增强；冠心病患者，特别是急性冠脉综合征患者血浆内脂素水平显著增高。内脂素定位于不稳定斑块富含脂质的泡沫巨噬细胞，可能在斑块不稳定过程中发挥重要作用。ET-1是内皮细胞分泌的迄今已知的作用最强的血管收缩肽，能够收缩血管，促进炎症反应，促有丝分裂和增殖，刺激自由基生成和激活血小板。内皮素(ET)-1与高血压、高胆固醇血症、

6、动脉粥样硬化、糖尿病和冠心病等多种心血管疾病的内皮功能障碍有关。血管内皮损伤刺激ET-1表达，触发内皮黏附、血管平滑肌细胞增殖，最终导致动脉粥样硬化形成。而内皮功能障碍是动脉粥样硬化和血管疾病发病的初期阶段，是心血管事件的独立预测因子。经典观点认为，内皮来源的舒张因子NO、前列环素和内皮依赖性超极化因子的生物利用度降低，引起血管舒张功能受损，导致内皮功能障碍。目前观点认为，ET-1的产生增加和生物活性增强可导致内皮功能障碍。ET-1可能通过降低NO的生物利用度，导致内皮功能障碍。临床研究显示血浆内脂素水平与内皮功能受损相关，2型糖尿病患者血浆内脂素水平与血流介导

7、的血管舒张功能呈显著负相关，发现内脂素可能损害血管内皮功能，但是作用机制未明。尽管最近有研究提出内脂素很可能通过激活NF-κB通路，增加内皮细胞炎症因子IL-6、IL-8和黏附分子ICAM-1、VCAM-1以及E-选择素基因的表达，引起血管内皮功能障碍，然而内脂素能否诱导血管内皮细胞表达ET-1基因，进而损害内皮功能尚不清楚。本研究旨在观察人重组内脂素对人脐静脉内皮细胞ET-1基因表达的影响，探讨内脂素诱导内皮细胞表达ET-1基因的信号转导机制，为内脂素损害内皮功能、促进AS提供新的依据。I中国医科大学博士学位论文研究方法：1、细胞培养：不同浓度内脂素与HUVE

8、Cs孵育不同时间，收集细