HIV-1 CRF01_AE亚型原发感染者早期env基因变异与中和应答相关性的研究

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1、分类号：R329.7单位代码：10159密级：公开学号：201010143博士学位论文中文题目：HIV-1CRF01_AE亚型原发感染者早期env基因变异与中和应答相关性的研究英文题目：ThecorrelationbetweenthevariationofvirusenvelopeandtheneutralizingantibodiesresponseofplasmaduringearlystagesofprimaryHIV-1CRF01_AEsubtypeinfection论文作者：吉阳涛指导教师：尚红教授学科专业：临床检验诊断学完成时间：

2、2018年10月I中国医科大学博士学位论文中国医科大学博士学位论文HIV-1CRF01_AE亚型原发感染者早期env基因变异与中和应答相关性的研究ThecorrelationbetweenthevariationofvirusenvelopeandtheneutralizingantibodiesresponseofplasmaduringearlystagesofprimaryHIV-1CRF01_AEsubtypeinfection论文作者吉阳涛指导教师尚红教授申请学位医学博士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科临床检验诊断学研究

3、方向艾滋病流行病学及致病机制的研究论文起止时间2013年1月—2018年10月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年10月I中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：年月日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作

4、者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日I摘要目的：HIV-1病毒感染机体后，病毒迅速增殖达到峰值后迅速下降，大约在3-6个月后进入平稳的病毒血症水平。目前认为在急性期血浆病毒迅速下降是宿主免疫与病毒最初

5、相互作用的结果，并显著影响宿主临床进程。因此，对HIV-1感染后急性期连续观察病毒自然进化过程，可为揭示HIV-1感染最初阶段宿主免疫应答控制病毒的作用机制提供关键线索，对疫苗等获得性免疫应答的保护性措施研究具有决定性的价值。近年对HIV-1感染急性期病例的研究还发现，感染后急性期病毒传播相关的基因进化特征可反映病毒逃逸急性期宿主免疫应答作用机制，从而为预防性疫苗研究应对病毒逃逸变异、有效中和靶点选择等关键技术提供参考依据。目前仍未能清晰地阐明感染急性期病毒逃逸免疫选择的机制，这可能也是目前阻碍疫苗研究取得更大突破的原因之一。HIV-1的膜蛋

6、白是病毒感染靶细胞的关键结构区，也是细胞免疫应答和体液免疫应答都识别的靶区，因而对感染早期病毒膜蛋白基因变异的动态研究可以获得在免疫驱动下病毒逃逸变异的位点及产生时序等关键进化特点。近年来经性传播已经成为我国HIV-1感染最主要的传播途径，CRF01_AE亚型病毒是最常见的感染毒株，在新发感染率快速增加的MSM感染人群中也以该亚型病毒感染者居多。也提示需要对我国目前流行HIV-1毒株感染急性期的进化特点进行详细研究，明确我国流行毒株特有的进化轨迹，为我国HIV-1流行毒株的防治措施提供科学依据。本团队前期研究发现，在我国MSM人群中的CRF0

7、1_AE亚型毒株分为2个不同的传播簇，其中一簇在各地MSM中传播。本研究团队已从该流行簇中选择1例原发感染者感染毒株作为十二五重大专项粘膜疫苗株，但目前对于HIV-1CRF01_AE亚型感染早期env基因变异以及宿主血浆免疫选择产生变化情况的研究基础非常薄弱，因此急需对该粘膜疫苗株感染急性期env基因进化和血浆免疫选择过程进行追踪分析，为该疫苗应对病毒逃逸变异、有效中和靶位选择等研究提供科学参考依据。本研究拟通过对已选为CRF01_AE亚型病毒粘膜疫苗株的患者env基因从感染30天至2年期间的进化轨迹追踪，结合宿主血浆对病毒的中和应答产生和发

8、展的过程，分析env蛋白逃逸变异与中和应答反应之间的相互关系，并利用嵌合假病毒技术及血浆结合力试验证实env蛋白变异导致中和逃逸以及结构区变异是感染早期病毒逃逸中和