转录因子Nrf2在小鼠酒精暴露引发的肝脏及胰腺损伤中的作用及其机制研究

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1、分类号：R994.6单位代码：10159密级：公开学号：201510064博士学位论文中文题目：转录因子Nrf2在小鼠酒精暴露引发的肝脏及胰腺损伤中的作用及其机制研究TheroleandrelatedmechanismsofNrf2inethanol-inducedliver英文题目：andpancreaticinjuryinmice论文作者：孙静指导教师：皮静波教授学科专业：卫生毒理学完成时间：2018年11月中国医科大学博士学位论文中国医科大学博士学位论文转录因子Nrf2在小鼠酒精暴露引发的肝脏及胰腺损伤中的

2、作用及其机制研究TheroleandrelatedmechanismsofNrf2inethanol-inducedliverandpancreaticinjuryinmice论文作者孙静指导教师皮静波教授申请学位医学博士培养单位公共卫生学院一级学科预防医学二级学科卫生毒理学研究方向酒精毒性与氧化应激论文起止时间2017年10月—2018年11月论文完成时间2018年11月中国医科大学（辽宁）2018年11月I中国医科大学博士学位论文■■－■－．．．．中国医科大学学位论文独创性声明本

3、人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研宄提供贡献的其他个人和集体均己在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者齡：曰期：年／月曰／Ｙ中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同｜｜意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、

4、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学Ｉ、位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以釆用影印缩Ｉ印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。Ｉ保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内‘，，划Ｗ）论文作者签名：：Ｍ身指导教师齡灰Ｉ曰期：年／／月％曰曰期：年／／月３曰ＩＩ—一——■＇■中国医科大学博士学位论文摘要目的：酒精（Ethanol，EtOH）是一种使人产生依赖性的物质，适量饮用可以缓解焦虑，给人以欣

5、快感，长期以来在世界各地广泛应用。近些年随着我国经济和生活水平的提高，狂饮和酗酒者比例明显增加，中国已经成为全球重度饮酒国家之一。因此，过度饮酒导致的负面效应以及引发的疾病是一个亟待解决的重要公共卫生问题。人体短时间摄入大量EtOH及含EtOH饮料，可导致一系列临床综合征，其涉及机体多器官、多系统损伤，尤其累及消化系统。肝脏为急性酒精损伤的主要器官，而另一主要靶器官则为胰腺。氧化应激在EtOH相关性疾病中的作用被广泛认可。转录因子NF-E2相关因子2（Nuclearfactorerythroid-2-relate

6、dfactor2，Nrf2）是调控抗氧化防御基因及Ⅱ相解毒酶的核心转录因子，对细胞内适应性抗氧化反应和氧化还原稳态调控具有重要作用。既往研究表明，Nrf2全身敲除（Nrf2-knockout，Nrf2-KO）可致酒精饲料暴露下实验小鼠死亡率增加，但其具体机制尚不清楚。然而，Nrf2与酒精性胰腺损伤的研究尚处空白。富马酸二甲酯（Dimethylfumarate，DMF）是迄今为止唯一获准列入临床一线用药的Nrf2激动剂，主要用于多发性硬化症的治疗。目前尚未用于任何EtOH相关性疾病的治疗。因此，DMF对EtOH相关

7、疾病的干预作用及其机制有待证实和探讨。据此，本研究第一部分利用Nrf2-KO小鼠与原代肝细胞的体内外相结合，探讨Nrf2在急性酒精中毒（Acutealcoholintoxication，AAI）表现中的作用并进行机制解析。随后，给予Nrf2激动剂DMF，观察其对AAI是否具有保护作用。长期酗酒可形成酒精性肝病（AlcoholicliverdiseaseALD），酒精性脂肪肝（Alcoholicfattyliverdisease，AFLD）是ALD早期病理学改变，并逐渐进展为酒精性肝炎、纤维化、肝硬化，甚至终末形成

8、肝癌，ALD是构成EtOH慢性损伤的基础病变。AFLD这一病理阶段可通过药物干预或者戒酒而有效逆转，是临床上治疗ALD的最佳时期。因此，积极探讨AFLD这一病理阶段的发病机制和干预策略意义重大。研究表明，Nrf2可以通过调节脂代谢及炎症反应减轻ALD。利用Nrf2-KO小鼠模型探索Nrf2与ALD发病虽取得一定进展，但也存在自身局限性。机体维持自身脂代谢稳态涉及多器官、多