转录因子yy1在肝癌中的作用及其分子机制研究

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1、浙江大学博士学位论文转录因子YY1在肝癌中的作用及其分子机制研究姓名：张盛洁申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：王林波；金洪传20120529浙江大学博士学位论文中文摘要转录因子YYl在肝癌中的作用及其分子机制研究浙江大学医学院2009级博士研究生导师合作导师中文摘要肿瘤学专业张盛洁王林波金洪传作为锌指蛋白类转录因子GLI．10uppel家族成员之一，转录因子YYl被广泛表达在哺乳动物中，参与调控了细胞增殖、细胞分化以及胚胎发育。YYl不仅参与调控了正常细胞的生长，近些年有研究发现其在不同肿瘤组织中异常表达，并参与了多条与肿瘤发生和进展相关的信号转导通路

2、，但是目前关于YYl与肝癌的关系研究却鲜有报道。本文正是研究了YYl基因在肝癌发生和进展中的作用及其分子机制。首先，本研究发现在肝癌细胞系中，YYl蛋白的表达受到了显著地上调。外源性YYl蛋白的导入能够促进正常肝细胞的生长，而内源性YYl蛋白的敲除能够显著地抑制肝癌细胞的生长。YYl的缺失除了能够抑制肝癌细胞的生长，还能诱导肝癌细胞变大，细胞形态从圆形、鹅软石状向长梭形改变，并且能够将绝大部分的肝癌细胞阻滞在细胞周期的G1期，其原因是YYl的缺失抑制了肝癌细胞的分化．CEBPA基因是调控肝细胞分化最为重要的基因之一，本文发现CEBPA在YYl抑制肝癌细胞分化

3、的过程中起了关键的作用，它能彻底逆转YYl蛋白对肝癌细胞形态、细胞生长以及细胞分化等方面的影响。最后，YYl蛋白是通过DNA甲基化非依赖的方式，即在不改变CEBPA基因启动子区cpG岛甲基化的情况下，直接与CEBPA基因启动子区结合来抑制其在肝癌细胞中的表达，从而加速了肝癌细胞的生长并抑制了肝癌细胞的分化，加快了肝癌的进程。关键词：转录因子YYl，细胞分化，CCAAT／e1111a11cer-bindiIlgproteiIlalpha，启动子区，DNA甲基化II浙江大学博士学位论文英文摘要YinYrang一1suppressesDiflkrentiation

4、ofHepatocellularCarcinomacellsthroughthedownregulationofCCAAT／bnhance卜bindingproteinaIphaColIegeofMedicine，ZhejiangUniVersi锣Special够PhD．CandidateSupen，isorCo—SuperVisoroncologyShengjieZhangLinbo、№ngHongchuanJinAbstractAsamemberofnleGLI-心uppelfa嘶lyofnI锄s嘶ptionalf．actors，YinY撕g-1(YYl

5、)fIunctions嬲aIlonCogeneinVarious够pesofcancerS．HoweVer，t11er01eofYYlinh印atocellu乏Ircarcinogenesisremainsulllmown．Inmisreport，weinveStigatedthereleVanceofYYlt0h印atocellularcarcinoma(HCC)deVelopment．W．efoundt11atYY1wasup-regulatedinp血na巧liVertumortissuesaIldHCCcelllines．EctopicYY1expr

6、essionpromotedthe铲owmofnon-tumorliVerceIlsmateXpressedlowleveIofYYl．Incon仃aSt，YYldepletioniI蚵bitedtllegrowchofHCCcells、v11ichw嬲accompanied埘thdistinctmo印hologicalchaIlges．MoreoVer，thepheno够picchangesi11ducedbyYYld印1etionwereanributedtocellulardi能rentiationrathermancellularsenescence

7、．CEBPAwhichwaSimport锄toregulatedi腩rentiationofhepatoc”eswas岛u11d嬲吐ledirectt鹕etdo蚰regulatedbyYYl．RestorationofCEBPAiIlYY1。expressingHCCcellsinducedcellulardi债rentiation锄dgrowm证11ibitionw11ileknockdo、VnofCEBPAexpressioninnon-tl珊orliVercellspromotedcellgrowm．InsummaDr，ourstudydemonstr

8、atedthatYYlcouldpromotehep