自噬诱导的耐受与肿瘤化疗的研究进展

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1、自噬诱导的耐受与肿瘤化疗的研究进展谷涉群1（综述）姚文秀2（通讯作者）△黄建鸣3（审校）（1郴州市第一人民医院肿瘤内科湖南郴州423000）（2四川省肿瘤医院肿瘤内科四川成都610041）（3四川省肿瘤医院肿瘤研究所四川成都610041）【摘要】自噬是细胞在各种应激下维持自身内环境稳态的代谢过程，许多研究表明化疗诱导的自噬对肿瘤具有保护作用，因而抑制自噬将逆转肿瘤对化疗的耐受,具有抗肿瘤作用。【关键词】自噬化疗耐受肿瘤【中图分类号JR73-36+1【文献标识码］A【文章编号）2095-1752（2012）19-0103-03自噬是细胞通过降解多余和失去功能的细胞器以及蛋白质以维持自身

2、内环境稳态的一种代谢过程，在细胞遇到应激时这种代谢过程异常活跃⑴。同样在肿瘤细胞中也存在自噬，但是这种自噬具有促进或抑制肿瘤牛长的双重特性,一方面功能性自噬抑制坏死和炎症导致的遗传不稳定性，另一方面，肿瘤细胞在受到代谢应激下，自噬给肿瘤细胞提供能量，从而避免由此带来的损伤。然而，在肿瘤治疗中，化疗诱导的自噬是否引起化疗耐受或是通过自噬发挥作用尚存在着争议。在临床前实验中，抗疟疾药氯喋和為氯喋通过抑制溶酶体功能而抑制自噬，氯唾与化疗联合可增加其对肿瘤细胞的毒性作用，因而自噬在临床肿瘤治疗中的作用还需要进一步明确，我们可以通过抑制自噬来达到治疗肿瘤的目的。1.自噬过程自噬是细胞在各种应激

3、下的一种重要代谢过程，包括三种形式：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬［2］,整个自噬过程分为起始、成核、延伸、封闭、成熟和降解六个阶段，在自噬起始阶段，通过高尔基复合物、内涵体、内质网、线粒体和胞浆膜等模型结构形成自噬膜（双层隔离膜结构）包绕聚集的细胞器和蛋白后形成双膜囊泡结构称之为自噬体［3］。自噬体与酸化的溶酶体囊泡融合形成自噬溶酶体，通过溶酶体水解酶降解囊泡内物质和内层膜而发挥自噬作用。通过对酵母自噬相关基因ATG（autophagyrelatedgene）的研究中发现，它们编码的蛋白质在自噬的诱导、产生、成熟、再循环中起着重要作用，而大多数真核生物的ATG与酵母同源oBec

4、linl基因与ATG6同源，它所编码的蛋白Beclinl是一种Bcl-2家族反应蛋白，位于细胞浆的线粒体、高尔基体和核周膜上，是PI3（磷酸肌醇3）激酶复合物成分，通过磷酸化PI（磷脂酰肌醇）为3■磷脂酰肌醇（PI3P）,募集胞浆内含-FYVE■或・PX■基序的蛋白质作用于自噬膜的形成⑷。ATG8编码蛋白在人类有3种同源体：GABARAP（γ-M基丁酸受体相关蛋白）、GATE-16（高尔基相关ATP酶增强子）和LC3（微管相关蛋白3）,LC3位于胞浆，包括LC3・I和LC3・II两种形式，LC3被ATG4同源体ATG4Hatg4B加工形成LC3-I,在泛索酶作用下与磷脂酰

5、乙醇胺（PE）连接形成LC3-II,在自噬体形成过程中始终连接在自噬膜上，其含量的多少与自噬膜囊泡的数量多少呈正相关⑸，认为LC3・II和Beclinl是自噬相关标志。自噬溶酶体进一步发挥作用还需要溶酶体内正常活性水解酶的参与，而氯嗤及其衍生物是一种趋溶酶体药，可选择性进入溶酶体，抑制磷脂酶A2、溶血磷脂酰基水解酶以及单酰基甘油脂肪酶活性，从而抑制酸性依赖性自噬作用,导致自噬体内物质不能被溶酶体降解而引起自噬性囊泡在细胞内堆积，溶酶体膜通透性改变使溶酶体肿胀、破裂而致细胞死亡。1.自噬与肿瘤2.1自噬与肿瘤发生自噬在肿瘤中的作用最初是通过对Atg6相关蛋白Beclinl的研究，Bec

6、linl位于肿瘤细胞染色体的易感位点上，在人乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及非小细胞肺癌中单等位基因删除率较高，通过对比发现人非小细胞肺癌组织比周围正常组织Beclinl表达低，Beclinl表达减少体外培养肿瘤细胞增殖，降低体内肿瘤形成并HBeclinl突变增加小鼠DNA的不稳定性，促进肿瘤发生［6］。同样发现在其他多种不同类型肿瘤中自噬相关基因的改变，包括NK细胞恶性肿瘤中agt5缺失［7］,结肠癌中⑻，下调正调节自噬因子Bax连接蛋白-l(Bif-l)的表达。在动物模型中，敲除Atg4c的小鼠纤维肉瘤的发生明显增加［9］,这些研究都说明自噬抑制肿瘤的形成并不仅仅是自噬通路中某一成分

7、的作用，而是它们共有的特性，即我们阻断自噬通路上任一成分而抑制自噬就可能促进肿瘤的发生。抑制自噬导致肿瘤发生的机制并不清楚，有研究指出自噬有缺陷的细胞相对于正常细胞在代谢应激下，DNA双链断裂和基因扩增将显著增加［10］。在Beclinl杂合子小鼠乳腺3D形态观察中发现，受到代谢应激的中央腺泡细胞DNA损伤及细胞死亡速度明显加快［口］。基于以上研究，White等认为自噬的缺损促进DNA损伤，从而导致细胞在代谢应激中突变率增加，最终导致肿瘤形成。然而在他们实