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1、自噬与肿瘤细胞耐药的研究进展自噬（autophagy）是不同于凋亡的一种细胞死亡编程1。它是指胞质内双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（au-tophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹内容物的过程2。自噬一方面为细胞本身代谢和某些细胞器更新提供能源；另一方面当细胞处于应激（如内质网应激、氧化应激和饥饿等）过剩状态时，细胞通过自噬方式“自杀”诱导细胞凋亡3。研究表明，自噬过程与肿瘤细胞的发生和发展有着密切关系，在肿瘤发展不同阶段，自噬所扮演角色也不同。目前一般认为在肿瘤
2、发生过程中，自噬抑制肿瘤的形成；在肿瘤发展阶段，促进肿瘤细胞存活，抑制凋亡，尤其是在肿瘤对药物的应激上，对肿瘤耐药性的产生起着关键的调节作用4。研究发现，肿瘤细胞在受到化疗药物刺激时，自噬信号通路被激活，自噬水平提高，从而分解这些药物分子，提高其自身对药物敏感性，促进细胞存活5。JuanWang等人研究发现ERK/MAPK信号可以提高自噬水平，从而加强卵巢癌细胞对顺铂的耐药性6，相反，抑制自噬可以增加肿瘤细胞对化疗药物（如伊马替尼、紫杉醇、铂类药物和5-氟尿嘧啶等）敏感性。体外实验表明乳腺癌细胞是否对紫杉醇敏感主要取决于细
3、胞经过药物处理以后是启动凋亡机制还是自噬机制7，而且有文献报道p38和JNK/MAPK在这个过程扮演重要角色8。随着研究不断进展，人们发现许多microRNA（如mir-155、miR-376b、miR-30a）也可以通过抑制自噬加强癌细胞对化疗药物敏感性9,10。但是也有文献报道激活自噬会降低肿瘤细胞对药物的敏感性。Sirichanchuen等人用顺铂和三氟拉嗪（自噬激活剂）同时处理肺癌耐药细胞株以后能够抑制肺癌耐药11。Zhou课题组研究发现mTOR抑制剂和Bacl-2抑制剂可以通过激活乳腺癌细胞自噬方式提高乳腺癌对化
4、疗药物敏感性，进一步证明自噬激活可以降低乳腺癌细胞药物敏感性12。肿瘤细胞自噬在化疗过程中的作用可能与肿瘤类型及其发展阶段、化疗药物种类、肿瘤细胞自身的承受能力有着密切关系。自噬是一把双刃剑，自噬的水平决定着肿瘤细胞最终命运，温和而轻微的自噬可能会降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，相反地激烈或长时间的自噬可能会促进肿瘤细胞耐药。所以自噬对肿瘤细胞耐药性影响的确切机制有待进一步研究。参考文献1.MorettiL,YangES,KimKW,LuB.Autophagysignalingincanceranditspotential
5、asnoveltargettoimproveanticancertherapy.Drugresistanceupdates:reviewsandcommentariesinantimicrobialandanticancerchemotherapy.2007;10(4-5):135-43.2.WeiH,WangC,CroceCM,GuanJL.p62/SQSTM1synergizeswithautophagyfortumorgrowthinvivo.Genes&development.2014;28(11):1204-16
6、.3.JainK,ParanandiKS,SridharanS,BasuA.Autophagyinbreastcanceranditsimplicationsfortherapy.Americanjournalofcancerresearch.2013;3(3):251-65.4.YiH,LongB,YeX,ZhangL,LiuX,ZhangC.Autophagy:Apotentialtargetforthyroidcancertherapy(Review).Molecularandclinicaloncology.201
7、4;2(5):661-5.5.GuoXL,LiD,HuF,SongJR,ZhangSS,DengWJ,etal.Targetingautophagypotentiateschemotherapy-inducedapoptosisandproliferationinhibitioninhepatocarcinomacells.Cancerletters.2012;320(2):171-9.6.WangJ,WuGS.Roleofautophagyincisplatinresistanceinovariancancercells
8、.TheJournalofbiologicalchemistry.2014;289(24):17163-73.7.AjabnoorGM,CrookT,ColeyHM.Paclitaxelresistanceisassociatedwithswitchfromapoptotictoautophagicce
