自噬与肿瘤课件

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1、自噬与肿瘤123自噬的介绍自噬作用自噬的过程分步自噬与肿瘤双重性目录CONTENTS自噬（autophagy）1-1自噬的定义自噬（autophagy）溶酶体对胞质中的大分子物质（如蛋白质、RNA、过量储备的糖原等）和一些细胞内源性底物（衰老、破损的细胞器）等自身结构的吞噬降解，是细胞内物质的再循环系统（recyclingsystem）自噬体（autophagosomen）细胞内衰老的细胞器等被双层膜包裹而成的小体1-2自噬的目的清除降解受损的细胞结构衰老细胞器不再需要的生物大分子等12物质再循环细胞内细胞器的构建提供原料1-3酶系统的更新旧细胞器的清除参与细胞发育自噬性死亡应激反应应

2、激反应在细胞饥饿，代谢能量不足状态下，通过分解细胞内的一些对于细胞生存并非必需的生物大分子，为细胞的生命活动提供营养和能量，维持自我稳态和生存。自噬的意义自噬性死亡过度上调的自噬作用也可引起细胞死亡，即“自噬性细胞死亡”，也称为Ⅱ型程序化细胞死亡。自噬作用机制目前尚不完全明了，可能与细胞代谢失衡、消耗过度关意义1-4巨自噬分子伴侣介导自噬微自噬自噬的分类1-4巨自噬macroautophagy微自噬介导自噬自噬的分类是最主要的自噬形式，它包含以下过程：细胞质中产生一C形双层膜结构，两端延伸最后形成一空泡部分细胞质和细胞器被裹入空泡中，形成自噬小体1-4巨自噬微自噬microautoph

3、agy介导自噬溶酶体膜直接内陷细胞质中的成分，形成一个内在的囊泡。微自噬与巨自噬的区别巨自噬的胞质成份是直接被溶酶体包裹的，没有形成自噬小体的过程。自噬的分类1-4巨自噬微自噬分子伴侣介导自噬分子伴侣介导的自噬(chaperon2mediatedautophagy，CMA):与前两者不同，没有形成膜性结构的过程，而是具有特殊基序的胞质蛋白被分子伴侣识别后，与溶酶体膜上的特殊受体——溶酶体相关膜蛋白(lysosomal2associatedmembraneprotein，LAMP)2A型相结合，从而进入溶酶体被降解。自噬的分类自噬的过程2-1自噬的过程启动阶段延长阶段成熟阶段2-1启动阶

4、段自噬小泡膜开始形成，参与自噬信号转导自噬的过程启动阶段的关键分子是Tor/mTor激酶，它是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可以感受细胞内氨基酸和ATP的数量从而控制细胞的自噬活性，被称为自噬作用的门控分子(gate2keeper)Tor/mTor激酶是抗真菌药物雷帕霉素(Rapamycin)的靶向分子，在哺乳动物和酵母细胞中都观察到，Rapamycin可以抑制Tor/mTor激酶的活性，抑制自噬作用2-1延长阶段自噬的过程自噬小泡膜弯曲、延伸，形成吞噬体膜以包裹吞噬的成分泛素样结合系统参与自噬小泡膜的延伸1）Apg12/Apg5系统，包含Apg12、Apg5、Apg7、Apg10以及Apg

5、16等2）包含Apg8及其靶向分子磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)2-1延长阶段自噬的过程泛素样结合系统参与自噬小泡膜的延伸2-1成熟阶段自噬的过程涉及晚期内涵体与溶酶体的融合及自噬体的降解。自噬后期，自噬体的体积和数量都有所增加，其内常充满髓磷脂或液体，胞质中可见灰白成分，少数可见核固缩。自噬与肿瘤——双重性双重性3-115%20%25%45%60%75%100%自噬与肿瘤双重性促进抑制3-1自噬对肿瘤的保护作用在多数情况下，自噬作用可以促进肿瘤细胞的生存并维持其活性实体肿瘤微环境的共同特点就是存在着巨大的代谢压力，由于血供不足所造成的营养、生长

6、因子、氧供不足等。肿瘤细胞能够在这样艰难的环境中生存并保持其活性，依靠的就是自噬作用3-1自噬对肿瘤的保护作用自噬还可对抗化疗药物，导致肿瘤细胞产生耐药性，这表现出自噬对肿瘤的促进作用。有研究证实，在一些肿瘤细胞中使用抗癌药物和X射线照射后，自噬体的数量通常有所增加，且增加的程度与肿瘤细胞的生存能力相关在肿瘤细胞中，由于细胞的自噬作用受到多种因素所抑制，从而使DNA损伤加速，导致细胞基因的完整性被破坏，有害突变得以累积，最终导致肿瘤的发生，甚至使肿瘤发生恶化。3-2自噬对肿瘤的抑制作用正常生理状态下，受损的细胞器所产生的活性氧（ROS）能对DNA产生一定程度的损伤，从而破坏了细胞的正常

7、结构功能和染色体的稳定并最终导致肿瘤；自噬通过清理受损的细胞器，以维持细胞正常的结构功能和染色体稳定；自噬可以抑制肿瘤的发生。3-3促进抑制自噬作用与肿瘤治疗3-3自噬作用与肿瘤治疗抑制自噬作用肿瘤细胞对能量缺失显得特别敏感无论是传统的放疗、化疗，还是新近的血管生长因子及其受体的阻断剂，目的都是减少肿瘤细胞的能量供应，使残余的肿瘤细胞在代谢压力下变得脆弱如果同时抑制其自噬作用，肿瘤细胞将无法应对代谢压力而发生坏死。这对于具有凋亡缺陷的细胞来说尤