资源描述:
《LRRK2基因与帕金森病的研究进展》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、LRRK2基因与帕金森病的研究进展【摘要】帕金森病是一种由于多种因素共同作用导致的神经变性疾病。关于遗传因素对帕金森病的发病作用已有100多年的研究,越来越多的研究证明遗传因素在帕金森病发病中的有着重要作用。近些年发现的LRRK2基因与家族性及散发性帕金森病关系密切,已经成为研究热点。本文主要对LRRK2基因及其与帕金森病研究进展进行综述。【关键词】LRRK2;基因;帕金森早在1817年,英国医生JamesParkinson通过《Anessayontheshakingpalsy》首先报道了帕金森病[1]o关于帕金森病病因与发病
2、机制,目前较为流行的假说有遗传、内外环境毒素接触、氧化应激、线粒体功能异常、免疫因素、细胞凋亡等。帕金森病已成为第二犬常见神经退行性疾病,其临床特征是静止性震颤,肌肉强宜,动作迟缓,同时伴有特殊姿势。主要病理改变为黑质多巴胺能神经元变性,残留胞体内发生特征性改变,出现“路易小体",致使纹状体中的多巴胺水平下降,从而引起整个基底神经节环路功能改变。帕金森病的发病率随年龄增长而增加,10%-20%的患者有家族史。随着对帕金森病发病机制的研究,提示遗传因素在帕金森病发病中有着不容忽视的作用。现已发现与帕金森病明确有关的致病基凶有7个
3、,分别是a-synuclein.Parkin>NCH-L1>NURR1、DJ・1、PNK1和LRRK2基因。而LRRK2基因突变是常染色体显性遗传最常见的原因,并且最有可能在典型晚期发病的帕金森病中起作用。1.LRRK2的结构和功能LRRK2高度保守,位于12号染色体pll.2・13丄含有51个外显子,长约144kb,其遗传方式属于常染色休显性遗传,编码含2527个氨基酸,分子量为280kDa的蛋白,乂称为dardarin蛋白或富亮氨酸重复序列激酶,属于表面膜蛋白家族。目前认为,LRRK2蛋门结构由ANK、LRR、ROC、CO
4、R、MAPKKK和WD-40七个功能域构成。其小,ANK、LRR和WD-40参与蛋白Z间的相互作用,原核生物和真核生物屮都发现有ANK,LRR重复序列可参与调解GTP酶和蛋白激酶的活性,WD-40是最为常见的重复序列;GTP可通过结合ROC结构域调控LRRK2蛋白激酶活性,其结构域的基因突变与帕金森病的发生密切相关:通常GTP酶在细胞信号转导和调控过程中是不可或缺的,而ROC结构域正是LRRK2蛋口的GTP酶活性区域,结合GTP后通过GTP酶进行分解,从而激活LRRK2蛋白的GTP酶活性,但是有别于MAPKKK的是LRRK2蛋
5、白屮的GTP酶活性可以独立存在,而其酪氨酸激酶的活性必须以GTP酶的活性为前提;MAPKKK结构域参与底物的磷酸化作用,是LRRK2蛋白的激酶活性区,最新研究发现二聚体的GTP类似物结合叮以引起LRRK2发生自体磷酸化oLRRK2进行自身磷酸化的部位是位于激酶活性区域的2个残基。GTP酶和MAPKKK位于细胞信号传导的上游,提示LRRK2在帕金森病发病屮的重要作用:C・末端的GTP酶域,即COR(对竣基的Ras终端),其所发挥的功能还不明确。已发现的儿乎所有领域都可以确定其发生了点突变。这种蛋白质确切的生理作用未知,有可能通过
6、多种方式参与多个功能结构域。2.LRRK2的细胞和组织分布从先前的研究可以看出,被认为是遗传性帕金森病的相关基因在脑组织均有广泛的分布。LRRK2基因在正常脑组织的分布如下:通过原位杂交等技术发现LRRK2在小鼠脑组织内广泛表达,但在不同的区域或神经核团表达显示出一些差异。在大脑皮质、海马、尾壳核、杏仁核区域表达量最高;在黑质、丘脑及下丘脑部分核团、小脑普肯野细胞层表达量中等。大脑皮质、尾壳核、黑质、小脑普肯野细胞等区域屈于运动神经系统,而这些区域的LRRK2蛋白表达量较高,这正符合PD病人运动系统功能障碍的表现,捉示LRRK
7、2可能参与了调节运动神经系统的作用。细胞和组织内的细胞均可找到一个LRRK2可能发挥功能的特定的位置,对包括脑黑质多巴胺能神经元结构的研究表明,LRRK2可看做是一个胞浆蛋白,主要存在于细胞质,尤其是高尔基体,突触小泡,质膜,溶酶体和线粒体外膜等细胞膜相结构。还可以分布于神经细胞树突、轴突等部位[2]o最近的研究述表明,LRRK2能够与脂筏关联,暗示LRRKZ蛋白可能参与膜相结构的生物合成、降解、运输等过程,LRRK2调节突触囊泡循环,突起生长和维持高尔基的正常功能,溶酶体,导致线粒体功能障碍,这些作用可能损害多巴胺神经元牛存
8、。LRRK2蛋白部分定位于线粒体外膜,提示其可能参与调控线粒体的功能。具体机制不清楚,可能与线粒体膜的稳定性有关。1.LRRK2基因突变的致病机制LRRK2基因结构复杂,功能多样,其突变率也较高,首次发现LRRK2基因突变源于一个口木家系,其表现为迟发型帕金森显性遗传。约有1