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1、甲状腺激素抵抗综合征一.病例介绍病例1：蹇诗琪，女，9岁，剖腹产，出生低体重，2.5KG.出生后：多汗，腹泻4-5次/d,心率快，160-120次/min。2岁开始就诊于武汉儿童医院、省人民医院等。多次查血：T3、T4、FT3、FT4、TSH同步增高，他巴唑15m/d,高代谢临床症状可缓解，但TSH仍增高。2000年6月瑞金医院住院诊断为“垂体性甲亢”，但该院和以后重庆市3院、西南医院多次CT/MRI及增强垂体扫描未见异常。2002年8月重医二院行TRH兴奋试验：0`114.1430`>17060`>170120`>170(mU/L).属于正常。溴隐停2.5mg/d,三个
2、月，TSH未降。2003年10月住我院查血：PRL、GH、ACTH、肝功、肾功、免疫球蛋白、血沉、血清蛋白电泳均正常。例2:垂体选择性甲状腺激素抵抗一例患者男,21岁,1995年甲状腺肿大,诊断甲亢,给予抗甲状腺药物(ATD)治疗。①1997年8月～2001年6月患者间断服用丙基硫氧嘧啶(PTU)、他巴唑(MMI)等药。其病情变化特点为甲亢中毒症状不重,甲状腺肿大渐加重,由初诊时Ⅰ～Ⅱ度增至Ⅲ度,质软;无突眼及胫前粘液性水肿;多次随访检测TT3、TT4、FT3、FT4增高,而促甲状腺激素(TSH)均正常。甲状腺24h吸131I率多次检测正常。②2001年6月13日因ATD
3、药物治疗效果不满意,遂给予131I治疗③131I治疗后半年,甲状腺缩小已不能触及,甲亢体征消失,脉搏68/min,但FT3、FT4升高,分别为7.9和32.5pmol/L,TSH正常(2.6mU/L).131I治疗1年后,经3次随访,TT3,TT4,FT3,FT4均高于正常,而TSH(24.5～32.1mU/L,正常值0.3～5.0mU/L)明显增高。TSH受体抗体(TRAb)正常,CT蝶鞍部未见异常。④临床最后诊断及治疗。考虑到患者病史长,甲亢症状较轻,虽甲状腺激素水平长期增高,但TSH始终正常或持续明显增高,故疑有垂体选择性甲状腺激素抵抗(PRTH)可能,给予左旋-T
4、325μg3次/d×1周进行治疗性诊断试验。1周后检测TT35.9,TT411.18nmol/L,FT316.1,FT420.pmol/L,TSH2.1mU/L,TT4、FT4和TSH均降至正常范围,TT3、FT3较高。停用左旋-T3后2周,又出现T3、T4和TSH水平增高。临床最后诊断为PRTH。给予多巴胺促效药溴隐亭2.5mg、2次/d,治疗共30d,血清T3、T4和TSH水平完全恢复正常。讨论鉴别诊断：TSH增高引起继发性甲亢可能的原因:①垂体TSH瘤、垂体增生。本例患者头部CT蝶鞍部未见异常,故可排除。②异位TSH分泌肿瘤,如睾丸癌、支气管癌、直肠癌及滋养层肿瘤等
5、分泌TSH样物质。本例患者无相关症状及体征,亦可排除。③选择性垂体抵抗PRTH。其主要特点为甲亢症状轻微,甲状腺肿大,血清T3、T4增高而TSH正常或增高,促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验正常,TSH可能被T3而不被T4抑制,TSHα亚单位与TSH相对分子质量比<1,甲状腺刺激抗体(TSAb)阴性。本例患者临床表现及相关检查与上述相符,故诊断为该病。RefetoffS.Resistancetothyroidhormonerevisited.ThyroidToday,1990,8:1211.例3:甲状腺激素受体β基因V458A点突变所致甲状腺激素抵抗综合征患者男性,9
6、岁。自幼消瘦,胃纳不佳,多动,注意力不集中,3年前明显多汗,自觉心悸,大便每天3～4次,但无多食。近2年颈项渐增大，心率100次/分；FT3、FT4、TSH均增高,TSH受体抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等均正常。血PRL正常,FSH、LH、等均低于正常,鞍区MR平扫加增强未见明显异常。收集本例患者及其父母外周血标本,提取基因组DNA后,应用PCR技术和直接测序法了解患者及其父母THRB基因有无突变。结果患者THRB基因外显子1～9无突变,第10号外显子在第458个密码子处有点突变(V458A),且为杂合子错义突变。患者父母THRB基因无突变。结
7、论经基因诊断证实患者THRB基因存在V458A突变,突变位于THRB配体结合区。本例患者的临床表现和基因诊断均符合垂体型甲状腺激素抵抗综合征的诊断,给予醋酸三碘原氨酸治疗.二.甲状腺激素抵抗综合征的概述RTH(resistancetothyroidhormone,)是由于靶器官对甲状腺激素的反应性降低,而产生的以血清游离T3和(或)游离T4升高,伴有不适当(升高或正常)的促甲状腺素(TSH)水平为基本特征的一组疾病Refetoff等1967年报道了2例广泛性甲状腺激素抵抗综合征(generalizedRTH,GRTH)患者,迄
