N-乙酰半胱氨酸药物作用机制实验研究进展

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1、万方数据Ⅳ-乙酰半胱氨酸药物作用机制实验研究进展魏琳琳，段钟平’(首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心，北京100069)摘要：目的综述Ⅳ-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)作用机制实验研究进展，为临床用药拓展思路。方法对近7年来国内外有关文献资料进行分析、整理、归纳。结果与结论N-乙酰半胱氨酸具有多种药理作用，可以对心、肺、肠、肝及神经细胞等组织器官产生广泛的保护作用。目前其抗氧化作用机制的研究资料较多，调节凋亡和防核酸分子损害成为新的研究热点，有关作用机制仍需深入研究。关键词：Ⅳ-乙酰半胱氨酸；药理作用；实验研究中图分类号：R974文献标识码：A文章编号：10

2、01—2494(2008)12—0887—03^L乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，曾作为一种黏液溶解剂多年来应用于治疗各种呼吸系统疾病。近年又发现NAC具有肝细胞保护作用而用于治疗多种原因引起的肝细胞损害，其中NAC治疗对乙酰氨基酚致急性肝功能衰竭已获得美国FDA批准。近年研究显示，NAC具有多种药理作用，它可以直接清除自由基，增加机体抗氧化应激能力，并可减少炎性细胞因子、趋化因子和黏附分子产生。此外，NAC还可以调节机体免疫状态和细胞凋亡程序。1NAC的化学性质和药动学NAC是厶半胱氨酸(Ⅳ-乙酰山半胱氨酸)，即天然存在的

3、氨基酸厶半胱氨酸乙酰化的衍生物。NAC分子式：c，凰N03S，相对分子质量：163．20。口服吸收迅速，原型药物代谢广泛，但生物利用度低，一次po200—600mg，o．5—1h后血药浓度达峰，并呈剂量依赖，生物利用度也随剂量加大而增高，约为药物总剂量的4％一10％。口服NAC后在小肠壁代谢和肝脏的首过消除是造成低生物利用度的主要原因。NAC在体内以肝、肌肉、肾、肺分布最高，其他组织如心、脾、肾上腺、脑等分布很低。该药静脉给药后约30％从尿中排出，体内主要代谢为双硫氧化物，大部分随尿排泄，未见有积蓄现象。2NAC的作用机制互1提高细胞内GSH含量GSH是体内最重要的非酶性抗氧化损伤物质，

4、它能直接清除·OH和·0f，也可以作为GSH过氧化物酶的辅因子清除H：0：。许多酶性抗氧化损伤机制也依赖GSH提供还原当量，如谷胱甘肽转硫酶、谷胱甘肽过氧化物酶等。GSH分子的亲核基团(一SH)，可以与亲电性毒物结合，转化为巯基尿酸(AMCC)从肾脏或胆汁排出。当细胞内GSH含量不足时，亲电性毒物就有可能与亲核性生物大分子如蛋白质、核酸、酶等结合，破坏其结构和功能，导致细胞损害甚至死亡⋯。NAC的相对分子质量比GSH相对分子质量(307)小，更容易进入细胞，脱乙酰基后成为GSH合成的前体半胱氨酸，促进GSH的合成，从而提高组织内GSH含量，增加体内GSH贮存。体外实验证实，细胞在含有NA

5、C的生长介质中有很强的摄取半胱氨酸的能力，并很快利用其在细胞内进行GSH的生物合成心J。此外，NAC在细胞内GSH循环中可激活多种酶，如GSH过氧化物酶、GSH还原酶及GSH巯基转移酶，从而促进GSH合成并使GSSG(氧化型谷胱甘肽)转变为还原型GSH，提高GSI-I／GSSG的比值，增进GSH的抗氧化能力及抗药物和毒物损伤能力，达到防止细胞损伤的目的。然而，近期也有研究提示，NAC不能踢显恢复氧化应激所致的GSH减少，究竟是NAC所补充的GSH不足以抵偿毒性物质所致的GSH耗竭，抑或有其他原因尚未明确"⋯。2．2直接抗过氧化损伤作用氧化应激可导致细胞损伤。活性氧(ROS)是氧代谢的正常

6、产物，但在病理条件下可加速产生，通过氧化核酸、蛋白质和膜脂质而损害细胞。体内巯基氧化还原循环，具有抗自由基损伤、维护钙稳态、抑制白细胞激活等重要作用。NAG分子中含有活性巯基(一SH)，通过自身·SH氧化来还原生物大分子中的二硫键(Ss)，从而保护生物大分子活性；同时·SH具有失电子倾向，可以直接清除嗜电子反应物如H：0：、·OH、·Of等，以减轻其对膜蛋白及脂质的损害，使其功能得以维持。还原型巯基作为巯基转移酶的底物，能还原氧化型蛋白巯基，维持蛋白质功能；还原性巯基还通过参与氧化应激基因表达的调控等机制发挥其抗过氧化损伤的作用。研究发现，自由基清除剂NAC的治疗能够减少异种移植超急性排

7、斥反应(HAR)中自由基的产生，降低自由基总负荷，改善肝脏功能，增加胆汁量并降低灌注压，部分抑制HAR的发生p1。也有人认为，NAC不能保持链脲霉素所致糖尿病小鼠肝脏中GSH含量，但是却明显保护肝细胞不受氧化应激损伤，这提示NAC保护细胞并非作为GSH生物合成的前体，而是作为直接的自由基清除剂产生作用p’。此外，在NAC保护缺血再灌注损伤GSH缺失时肝脏损伤的研究中也得出相似结论。NAC的这一作用还与其直接抑制Kupffer细胞激活