高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究

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1、高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究Part1.血脂与血脂异常二十世纪九十年代十大死亡原因排行榜癌症脑血管疾病心脏病意外事故糖尿病慢性肝病肺炎肾病高血压自杀12345678910癌症脑血管疾病心脏病WHO2005年调查结果：心血管疾病是全球的首要致死原因动脉硬化——心脑血管疾病的危险因素糖尿病高血压血脂异常（异常血脂比率）吸烟肥胖紧张缺乏运动饮食缺少蔬菜、水果调脂治疗心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入1、PreventionofCardiovascularDiseas

2、e.Guidelinesforassessmentandmanagementofcardiovascularrisk.WHO2007.2、SmithSCJr,etal.Circulation.2006;113(19):2363-72.生活方式干预抗高血压治疗调脂治疗抗血小板药物调脂治疗CVD一级预防1CVD二级预防2内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:2

3、3S-27S动脉粥样硬化斑块的不定时破裂──动脉粥样硬化真正的危害时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423历经100年证实：胆固醇与动脉粥样硬化密切相

4、关LDL-C沉积于动脉内膜下──动脉粥样硬化进程的始动环节AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）动脉粥样硬化发生机制：2008炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等阶段均起重要作用进展持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低起始阶段内膜增厚动脉粥样化的形成正常动脉内皮

5、功能不全动脉粥样硬化病变进展与消退同在影响AS病变三要素：1血液中LDL2内皮通透性3血管壁LDL滞留因子动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）：是一种炎症性、多阶段的退行性复合性病变，导致受损的动脉管壁增厚变硬、失去弹性、管腔缩小。由于动脉内膜聚集的脂质斑块外观呈黄色粥样，故称为动脉粥样硬化。目前的研究表明：所有膳食营养素都和动脉粥样硬化的发生和发展有关。高血脂的危害脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和周围血管病等脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症

6、眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸脂蛋白血脂+载脂蛋白质（疏水）（亲水）（亲水）脂蛋白(Lipoprotein)超速离心法（密度分类法）密度乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）verylowdensitylipoproteinlowdensitylipoproteinhighdensitylipoprotein原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含

7、量各异）超速离心密度不同而漂浮或沉降chylomicron类型：电泳法原理：各类脂蛋白的表面电荷不同、颗粒大小差异在电场中迁移率不同而达到分离CM前β脂蛋白(preβ-LP)β脂蛋白(β-LP)α-脂蛋白(α-LP)类型：－＋－＋原点γβα1α2清蛋白原点β前βα（CM）血浆蛋白电泳血浆脂蛋白电泳两种分类法的对应关系乳糜微粒（CM）CM极低密度脂蛋白（VLDL）前β脂蛋白(preβ-LP)低密度脂蛋白（LDL）β脂蛋白(β-LP)高密度脂蛋白（HDL）α-脂蛋白(α-LP)preβ-lipoproteinβ-lipoproteinα-lipop

8、rotein密度分类法电泳分类法血浆脂蛋白的组成组成：蛋白质(protein)——载脂蛋白（apolipoprotein)甘油三酯(triaeylgl