哮喘的发病机制与主要治疗药物研究综述

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1、哮喘的发病机制与主要治疗药物研究综述1.哮喘的概况及发病机制：哮喘是全球性的威胁公众健康的主要慢性疾病。根据世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）的统计，全球哮喘病的患者高达2.75亿人。近10年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈上升态势，每年有超过18万人死于哮喘Error!Referencesourcenotfound.。我国大约有2000万以上的哮喘患者，每年用于哮喘的医疗费用可达45-54亿元人民币。哮喘严重影响患者的学习和生活。对京、沪地区哮喘病人的调查显示，在1年内，27%哮喘患者每

2、周至少有1次因哮喘而影响睡眠；22%成年患者因哮喘耽误正常工作；49%儿童患者耽误学习；33%患者需要急诊。由此可见抗哮喘药物研究不仅具有经济价值，也具有社会意义。20世纪50年代哮喘被看着是气道平滑肌痉挛的功能异常性疾病；80年代初人们提出哮喘的本质是气道高反应性。近年来随着分子生物学，病理学等技术的深入发展和全球哮喘防治的倡议（GlobalINitiativeforAsthma，GINA）方案的广泛推广，建立了气道炎症学说。虽然哮喘的发病机制还不完全清楚，但已确信，变态反应、气道炎症、气道高反应性等因素相互作用，共同参与到哮喘的发病过程中。哮喘的发作

3、主要与变态反应有关，国际上公认的是Ⅰ型变态反应。过敏性疾病的发病机理是由于过敏反应细胞(血液中的嗜碱性粒细胞和组织间隙中的肥大细胞)释放大量的组胺等炎性介质，这些介质作用于人体不同组织和器官，从而引起相应的临床症状，如炎性介质作用于血管引起血管舒张，血管通透性增加；作用于支气管引起支气管痉挛。IgE通过与高亲和力受体FceRI作用，在一系列急性和慢性炎症中起着关键作用。如图1.1所示当首次接触多价抗原(过敏原)时，通过抗原递呈细胞的递呈活化了原态辅助T细胞（Th0），其进一步分化成Th1、Th2、Th17和TReg细胞。其中特异性Th2细胞活化以及B细胞

4、合成特异性IgE，产生的IgE分子与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等表面的IgE高亲和力受体Fce14RI结合。当再次接触过敏原时，过敏原同时结合细胞膜上的两个IgE分子导致FceRI发生交联，首先激活酪氨酸激酶Lyn，然后FceRI受体的β和γ链上的ITAM磷酸化，促使脾酪氨酸激酶（SYK，Spleentyrosinekinase）活化，启动下游的信号转导事件，如脱颗粒作用，释放已有的和新合成的炎性介质，包括组胺、白三烯、和一些促进血管渗透性、平滑肌收缩的细胞因子。相同的作用机制也可促使嗜酸性粒细胞释放大量的促炎介质。Th1细胞在特异性慢性患者的气道上皮细胞凋

5、亡及平滑肌细胞的激活中发挥作用。Treg细胞分泌的抑制性IL-10（interleukin，IL）和TGFβ（transforming growth factor-β，TGF-β，转化生长因子）对于Th2有抑制作用。另外，IL-17在中性粒细胞炎症的组织恶化和气道重建中起到促进作用。在整个体系中，IL-9、IL-5刺激肥大细胞和嗜酸性粒细胞的增殖分化；IL-4促进IgE的合成并诱导嗜酸性粒细胞表达粘附因子。随着炎性介质在气道中浸润和聚集，气道上皮细胞分泌内皮素-1并活化各种生长因子，共同作用于上皮成纤维细胞和平滑肌细胞，使之增殖而引起气道重构。而由血管内

6、皮及气道上皮细胞产生的粘附分子可以介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，白细胞由血管内转移至炎症部位可进一步加重气道炎症。气道炎症是导致气道高反应性的重要机制，气道高反应性在过敏反应中表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，这正是哮喘的临床表现。S14图1-1过敏的机制Fig.1-1Allergicmechanism2.临床哮喘治疗药物临床上哮喘的治疗药物主要有两大类：抗炎药物和支气管松弛药物。但这两种治疗方式切入过敏反应发生后的炎症的治疗，而不能从根源上解决炎症的发生。目前，越来越多的哮喘病人在吸入性皮质类固醇激素（ICS）和长效、速效的肾上腺素受

7、体激动剂（LABA和SABA）的标准临床治疗方案下控制了哮喘，但仍对5%~8%的病人无效。对于严重过敏哮喘病人，仍缺少有效的治疗手段。2.1抗炎药物:糖皮质激素(inhaledcorticosteroid，ICS)糖皮质激素能显著减少气道炎症和高反应性，改善肺功能0，降低气道高反应性0，控制呼吸道炎症0，减轻恶化的程度和频度0，有效防止或减少急性哮喘的发生和加重。在炎症早期，能增高血管紧张性，减轻充血降低毛细血管通透性，同时抑制炎性介质的浸润，减少各种炎性介质释放。在炎症后期，糖皮质激素通过抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽

8、组织增生，防止黏连形成。此外，糖皮质激素还可抑制炎症细胞，特别是嗜酸性粒细胞的趋