缺血再灌注损伤(III)

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1、缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusioninjury缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusioninjury第一节概述一、概念缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤ischemiareperfusioninjury（IRI）。IRI研究概况：1955年Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生室颤而死亡。1960年Jennings第一次提出了MIR概念1968年Ames率先报道了脑IRI1972年Flore肾IRI1978年Modry肺

2、IRI1981年Greenberg肠IRI氧反常：用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常oxygenparadox。钙反常：预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏2分钟，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞酶释放增加，肌纤维过度收缩及心肌电信号异常，称为钙反常calciumparadox。pH反常：缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血/再灌注损伤，称为pH反常pHparado

3、x。二缺血-再灌注损伤的原因和条件（一）原因———在组织器官缺血基础上的血液再灌注。1、 组织器官缺血后恢复血液供应：如休克，冠状动脉痉孪的缓解，2、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等,3、其他：断肢再植，器官移植.（二）影响因素1缺血时间2侧枝循环3需氧程度4再灌注条件第二节发生机制一、自由基的作用（一）概念与分类自由基（freeradical）——外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。分类（1）氧自由基(oxygenfreeradicalOFR)概念：由氧诱发的自由基。种类：超氧阴离子（O·-

4、2）羟自由基（OH·）生成：O·-2形成：⑴自然氧化如CytC、Hb、Mb、CA等在自然氧化过程中可生成O·-2HbFe2+HbFe3++O·-2⑵酶氧化XO、NADPH氧化酶、醛氧化酶⑶线粒体O·-2生成的主要场所之一正常:O2+4e+4H+→H2O+ATP病理:O2+e→O·-2+e+2H+→H202+e+H+→OH·+e+H+→H20⑷毒物作用CCL4、白草枯（除草剂）O·-2的生成是其他自由基或活性氧生成的基础H20OH·的生成O·-2+O·-2+2H+H2O2+O2单纯性Haber-Weiss反应：反应很慢，很难产生

5、O·-2+H2O2OH·+OH·+O2Fenton型Haber-Weiss反应：O·-2H2O2OH·+OH-OH·是活性氧中毒性最强的一种SODSODFe2+Fe3+活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）：氧化还原过程中产生的具有高活性的一系列中间产物。（OFR、1O2和H2O2）单线态氧1O2：是一种激发态氧（在光敏剂存在下作用于O2激发而产生），反应活性较强，参与许多化学反应，可由O·-2自发歧化产生，也可在髓过氧化物酶（MPO）作用下，由H2O2氧化卤化物产生。可分为两种：1gO2和1ΔgO2O

6、21ΔgO2O·-21gO2几种氧气的最高占有分子轨道Ⅱ*2pⅡ2p（2）脂性自由基概念：OFR与不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物。种类：烷自由基（L·）烷氧基（LO·）烷过氧基（LOO·）（3）其它：一氧化氮（NO）、CL·、CH3·生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡如果ROS生成过多或机体抗氧化能力不足，均可造成组织细胞损伤。（二）缺血—再灌注时OFR增多的机制1黄嘌呤氧化酶形成↑2中性粒细胞呼吸爆发3线粒体的损伤4儿茶酚胺的自身氧化1黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多XO的作用：次黄嘌呤+O2XO黄嘌呤+O·-2

7、+H2O2↓XO尿酸+O·-2+H2O2氧自由基的生成需要三个条件：XO次黄嘌呤O2OH·正常时：VEC内黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase,XO)10%黄嘌呤脱氢酶(xanthinedehydrogenase,XD)90%缺血时：ATP↓→Ca2+入胞↑→↓ATP→ADP→AMP→腺苷、肌苷→次黄嘌呤再灌注时：带来O2次黄嘌呤+O2→黄嘌呤+O·-2+H2O2↓XO尿酸+O·-2+H2O2XDXOXOO22中性粒细胞的作用缺血时:补体激活或细胞释放炎症介质如LTB4→白细胞在缺血区浸润。再灌时：浸润的白细胞耗氧量显

8、著↑：NADPH+2O22O·-2+NADP++H+NADH+O2+2H+H2O2+NAD+NADPH氧化酶NADH氧化酶3线粒体功能障碍缺血后ATP的产生↓→Ca2+进入线粒体→细胞色素氧化酶的功能失调→O2+4e→H2O+ATPO2+e→O·-2+e→H202+e→OH·